Retlirafusp Alfa注射と化学療法併用による食道胃接合部腺癌の周術期治療：安全性と有効性に関する単群第II相試験

**適格基準：**

• 本試験に自発的に参加し、インフォームドコンセント文書に署名した患者。
• 年齢18歳から75歳まで、性別制限なし。
• 組織病理学的に確認された胃食道接合部腺癌で、CPS > 5かつHER2陰性。
• 臨床病期T3-4aNxM0の胃食道接合部腺癌（AJCC/UICC第8版 食道/胃食道接合部癌cTNM病期分類による）；5. 臨床的に切除可能と判断されたSiewert I型またはSiewert II型の局所進行性胃食道接合部腺癌。
• 少なくとも1つの測定可能な病変があり、効果評価にスパイラルCTスキャンが可能。
• 事前の抗がん治療歴なし。
• ECOG performance status: 0-1。

• 以下の基準を満たす主要臓器機能が十分であること（無作為化前14日以内に血液成分または細胞増殖因子の投与を受けていない）：

  1. 好中球 ≥ 1.5 × 10⁹/L；血小板 ≥ 80 × 10⁹/L；ヘモグロビン ≥ 9 g/dL；血清アルブミン ≥ 3 g/dL。
  2. 総ビリルビン ≤ 正常上限の1.5倍（胆道閉塞の場合、胆道ドレナージ可）；ALTおよびAST ≤ 正常上限の3倍。
  3. 血清クレアチニン ≤ 正常上限の1.5倍、クレアチニンクリアランス ≥ 50 mL/min。
  4. INR ≤ 正常上限の1.5倍かつAPTT ≤ 正常上限の1.5倍（安定した抗凝固療法（低分子ヘパリンやワルファリンなど）を受け、INRが治療域内の患者はスクリーニングに含めることができる）；（5）心電図：QTcF ≤ 450ミリ秒（男性）、≤ 470ミリ秒（女性）。

  （6）心臓超音波検査：左心室駆出率（LVEF） ≥ 60%。

• 活動性B型肝炎ウイルス（HBV）感染患者の場合：HBV DNAが＜500 IU/mLであること（研究施設でコピー/mL単位のみの場合、＜2500コピー/mL）、かつ研究治療開始前少なくとも14日間の抗HBV治療（現地の標準治療に基づく、例：エンテカビル）を受けており、研究期間を通じて抗ウイルス療法を継続する意思があること。C型肝炎ウイルス（HCV）RNA陽性患者は、現地の標準治療ガイドラインに従って抗ウイルス療法を受け、肝機能がCTCAE Grade 1上昇の範囲内であること。
• 妊娠可能な女性は、無作為化前3日以内に血液妊娠検査が陰性であり、試験期間中および治療完了後6ヶ月間、効果的な避妊法を使用することに同意すること。男性は外科的に不妊手術を受けているか、研究期間中および治療完了後3ヶ月間、効果的な避妊法を使用することに同意すること。

**除外基準：**

• 妊娠中または授乳中の患者。
• 事前に抗腫瘍療法（化学療法、放射線療法、標的療法、または免疫療法を含む）を受けた患者。
• 過去5年以内に他の悪性腫瘍の既往がある患者（基底細胞癌、表在性膀胱癌、子宮頸部上皮内癌、または乳癌を除く）。
• コントロール不良の胸水、心嚢水、または腹水。
• 臨床的に非切除可能または遠隔転移があると判断された患者。
• 登録前12ヶ月以内の重篤な心血管疾患（症状のある冠動脈疾患、NYHA Class II以上のうっ血性心不全、コントロール不良の不整脈、心筋梗塞など）。
• 併存する上部消化管閉塞/出血、消化機能障害、または吸収不良症候群。
• 登録前6ヶ月以内の消化管穿孔の既往。
• 併存する重篤なコントロール不良の感染症またはその他の重篤なコントロール不良の併存疾患、中等度または重度の腎機能障害。

• コントロール不良の心臓臨床症状または状態、例えば：

  1. NYHA Class II以上の心不全（付録5参照）または心エコー検査でLVEF <50%を示す。
  2. 不安定狭心症。
  3. 研究治療開始前1年以内の心筋梗塞。
  4. 治療または介入を要する臨床的に有意な上室性または心室性不整脈；（5）QTc > 450 ms（男性）；QTc > 470 ms（女性）（Fridericiaの式を用いて計算したQTc間隔；QTc異常の場合、2分間隔で3回連続測定し平均をとる）。
• 本研究で使用する薬剤に対するアレルギー反応の既往。
• 研究治療初回投与前4週間以内の免疫抑制剤の使用（点鼻、吸入、またはその他の局所投与のコルチコステロイド、または生理的用量の全身投与コルチコステロイド（すなわち、プレドニゾン10 mg/日以下または同等量の他のコルチコステロイド）、または造影剤アレルギー予防に使用するコルチコステロイドを除く）。
• 同種臓器移植または同種造血幹細胞移植の既知の既往。
• 現在の間質性肺炎または間質性肺疾患、またはコルチコステロイド療法を要した間質性肺炎または間質性肺疾患の既往、または免疫関連肺毒性の評価と管理を妨げる可能性のあるその他の肺疾患（肺線維症、器質化肺炎（例：閉塞性細気管支炎）、塵肺症、薬剤性肺炎、特発性肺炎、またはスクリーニング胸部コンピュータ断層撮影（CT）で活動性肺炎の所見、または重度の肺機能障害）。放射線照射野内の放射線性肺炎は許容される。活動性結核。
• 活動性自己免疫疾患または再発の可能性のある自己免疫疾患の既往（以下に限定されない：自己免疫性肝炎、間質性肺炎、ぶどう膜炎、腸炎、下垂体炎、血管炎、腎炎、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症[ホルモン補充療法のみでコントロール可能な被験者は含めることができる]）。全身治療を必要としない皮膚疾患（例：白斑、乾癬、脱毛症）の被験者、インスリンで管理されたコントロール良好な1型糖尿病、または成人期の介入を必要としない完全寛解状態の小児期喘息の被験者は含めることができる。気管支拡張薬による医学的介入を必要とする喘息患者は除外する。
• 研究治療開始前14日以内の免疫抑制を目的とした免疫抑制剤または全身コルチコステロイドの使用（プレドニゾン10 mg/日超または同等量）。
• 研究治療開始前4週間以内の重篤な感染症（感染症による入院、菌血症、または重篤な肺炎合併症を含むがこれらに限定されない）。研究治療開始前2週間以内の治療的抗生物質投与（経口または静脈内）（予防的抗生物質投与を受けている患者、例：尿路感染予防または慢性閉塞性肺疾患増悪予防のため、は適格）。
• 先天性または後天性免疫不全（例：HIV感染）の患者。
• 初回投与前4週間以内の免疫抑制剤の使用。
• 初回投与前4週間以内の生ワクチン接種、または研究期間中の生ワクチン接種計画。
• 他の抗PD-1抗体または他のPD-1/PD-L1標的免疫療法による事前治療。
• 非標的病変に対する症状緩和のための緩和的放射線療法は、研究治療開始少なくとも2週間前に完了しており、放射線療法関連有害事象が≤CTCAE Grade 1まで回復していない場合に限り許容される。
• 研究治療開始前28日以内の他の治験薬治療の受領。試験責任医師が、患者に研究結果に影響を与える可能性のある他の因子、または本試験を早期に終了させる必要がある因子（アルコール乱用、薬物乱用、併存治療を要するその他の重篤な医学的状態（精神疾患を含む）、重度の検査値異常、または患者の安全性を損なう可能性のある家族または社会的要因の併存）があると判断した場合。