Injeção de Retlirafusp Alfa Combinada com Quimioterapia para Tratamento Perioperatório de Adenocarcinoma da Junção Esofagogástrica: Um Estudo de Segurança e Eficácia de Fase II, de Braço Único

Critérios de Inclusão:

• Pacientes voluntariamente inscritos neste estudo e que assinaram os formulários de consentimento informado;
• Idade entre 18-75 anos, sem restrições de género;
• Adenocarcinoma da junção gastroesofágica confirmado histopatologicamente com CPS > 5 e estado HER2 negativo;
• Adenocarcinoma da junção gastroesofágica em estadio clínico T3-4aNxM0 (estadiamento cTNM da AJCC/UICC 8.ª edição para cancro do esófago/junção esofagogástrica); 5. Adenocarcinoma da junção gastroesofágica localmente avançado, Siewert Tipo I ou Siewert Tipo II, clinicamente determinado como ressecável;
• Pelo menos uma lesão mensurável presente, com tomografia computorizada espiral viável para avaliação de eficácia;
• Sem terapêutica anticancro prévia;
• Estado de desempenho ECOG: 0-1;

• Função adequada dos principais órgãos que cumpra os seguintes critérios (sem administração de componentes sanguíneos ou fatores de crescimento celular nos 14 dias anteriores à randomização):

  1. Neutrófilos ≥ 1,5 × 10⁹/L; plaquetas ≥ 80 × 10⁹/L; hemoglobina ≥ 9 g/dL; albumina sérica ≥ 3 g/dL;
  2. Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (drenagem biliar permitida para obstrução biliar); ALT e AST ≤ 3 vezes o limite superior do normal;
  3. Creatinina sérica ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal, depuração de creatinina ≥ 50 mL/min;
  4. INR ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal e APTT ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (pacientes em terapêutica anticoagulante estável, como heparina de baixo peso molecular ou varfarina com INR dentro da faixa terapêutica, podem ser incluídos no rastreio); (5) Eletrocardiograma: QTcF ≤ 450 milissegundos (homens), ≤ 470 milissegundos (mulheres);

  (6) Ecocardiograma: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 60%;

• Para pacientes com infeção ativa pelo vírus da hepatite B (VHB): O ADN do VHB deve ser <500 UI/mL (se o local do estudo só tiver unidades de cópia/mL, então <2500 cópias/mL), e deve ter recebido pelo menos 14 dias de terapêutica anti-VHB (com base no tratamento padrão local, por exemplo, entecavir) antes do início do tratamento do estudo, com disponibilidade para continuar a terapêutica antiviral durante todo o período do estudo; Pacientes com positividade de ARN do vírus da hepatite C (VHC) devem receber terapêutica antiviral de acordo com as diretrizes de tratamento padrão local, com função hepática dentro da faixa de elevação Grau 1 do CTCAE;
• Mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez no sangue negativo nos 3 dias anteriores à randomização e concordar em usar contraceção eficaz durante o ensaio e durante 6 meses após a conclusão do tratamento. Homens devem estar cirurgicamente esterilizados ou concordar em usar contraceção eficaz durante o estudo e durante 3 meses após a conclusão do tratamento.

Critérios de Exclusão:

• Pacientes grávidas ou a amamentar;
• Pacientes que tenham recebido terapêutica antitumoral prévia, incluindo quimioterapia, radioterapia, terapêutica dirigida ou imunoterapia;
• Pacientes com outras malignidades nos últimos 5 anos (excluindo carcinoma de células basais, cancro superficial da bexiga, carcinoma in situ do colo do útero ou cancro da mama);
• Derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite não controlados;
• Clinicamente determinado como inoperável ou com metástase à distância;
• Doença cardiovascular grave nos 12 meses anteriores à inscrição, como doença arterial coronária sintomática, insuficiência cardíaca congestiva ≥ Grau II, arritmia não controlada, enfarte do miocárdio;
• Obstrução/hemorragia do trato gastrointestinal superior concomitante, disfunção digestiva ou síndrome de má absorção;
• História de perfuração gastrointestinal nos 6 meses anteriores à inscrição;
• Infeções graves não controladas concomitantes ou outras comorbilidades graves não controladas, insuficiência renal moderada ou grave;

• Sintomas ou condições clínicas cardíacas não controladas, como:

  1. Insuficiência cardíaca Classe II ou superior da NYHA (ver Apêndice 5) ou ecocardiografia mostrando FEVE <50%;
  2. Angina instável;
  3. Enfarte do miocárdio no ano anterior ao início do tratamento do estudo;
  4. Arritmias supraventriculares ou ventriculares clinicamente significativas que requerem tratamento ou intervenção; (5) QTc > 450 ms (homens); QTc > 470 ms (mulheres) (intervalo QTc calculado usando a fórmula de Fridericia; se o QTc for anormal, medir três vezes consecutivas com intervalos de 2 minutos e tomar a média);
• História de reações alérgicas aos fármacos utilizados neste estudo;
• Uso de fármacos imunossupressores nas 4 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo, excluindo corticosteroides administrados por via intranasal, inalados ou outras vias locais, ou corticosteroides sistémicos em doses fisiológicas (ou seja, não excedendo 10 mg/dia de prednisona ou doses equivalentes de outros corticosteroides), ou corticosteroides usados para profilaxia de alergia a meio de contraste;
• História conhecida de transplante de órgão alogénico ou transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénicas;
• Pneumonia intersticial ou doença pulmonar intersticial atuais, ou história prévia de pneumonia intersticial ou doença pulmonar intersticial que requer terapia com corticosteroides, ou outras condições pulmonares que possam interferir com a avaliação e gestão da toxicidade pulmonar relacionada com a imunidade, como fibrose pulmonar, pneumonia organizativa (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumoconiose, pneumonia induzida por fármacos, pneumonia idiopática, ou evidência de pneumonia ativa na tomografia computorizada (TC) torácica de rastreio ou comprometimento pulmonar grave. Pneumonite por radiação no campo de radiação é permitida. Tuberculose ativa.
• Doença autoimune ativa ou história de doença autoimune com potencial de recorrência (incluindo, mas não limitado a: hepatite autoimune, pneumonia intersticial, uveíte, enterite, hipofisite, vasculite, nefrite, hipertiroidismo, hipotiroidismo [sujeitos controláveis apenas com terapia de reposição hormonal podem ser incluídos]); Sujeitos com condições de pele que não requerem tratamento sistémico (por exemplo, vitiligo, psoríase, alopecia), diabetes tipo 1 controlada com insulina, ou asma da infância em remissão completa que não requer intervenção na idade adulta podem ser incluídos; pacientes com asma que requerem intervenção médica com broncodilatadores são excluídos;
• Uso de agentes imunossupressores ou corticosteroides sistémicos para imunossupressão nos 14 dias anteriores ao início do tratamento do estudo (dose > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente);
• Infeção grave nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização devido a infeção, bacteriemia ou complicações de pneumonia grave; administração de antibióticos terapêuticos (orais ou intravenosos) nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo (pacientes que recebem antibióticos profiláticos, por exemplo, para prevenção de infeção do trato urinário ou prevenção de exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crónica, são elegíveis);
• Pacientes com imunodeficiência congénita ou adquirida (por exemplo, infeção por VIH);
• Uso de fármacos imunossupressores nas 4 semanas anteriores à primeira dose;
• Administração de vacinas vivas atenuadas nas 4 semanas anteriores à primeira dose ou administração planeada de vacinas vivas atenuadas durante o período do estudo;
• Tratamento prévio com outros anticorpos anti-PD-1 ou outras imunoterapias direcionadas a PD-1/PD-L1;
• Radioterapia paliativa para lesões não-alvo para controlo de sintomas é permitida, desde que tenha sido concluída pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo e os eventos adversos relacionados com radioterapia não tenham recuperado para ≤Grau 1 do CTCAE;
• Receção de outro tratamento com fármaco investigacional nos 28 dias anteriores ao início do tratamento do estudo; O investigador determinou que o paciente tem outros fatores que podem afetar os resultados do estudo ou que necessitam de terminação prematura deste estudo, como abuso de álcool, uso indevido de substâncias, outras condições médicas graves (incluindo perturbações psiquiátricas) que requerem tratamento concomitante, anormalidades laboratoriais graves, ou fatores familiares ou sociais acompanhantes que possam comprometer a segurança do paciente.