Retlirafusp Alfa-injeksjon kombinert med kjemoterapi for perioperativ behandling av adenokarsinom i gastroøsofageal overgang: En énarms, fase II-studie av sikkerhet og effekt

**Inklusjonskriterier:**

• Pasienter som frivillig er inkludert i denne studien og har signert informert samtykke;
• Alder 18–75 år, ingen kjønnsbegrensninger;
• Histopatologisk bekreftet adenokarsinom i gastroøsofageal overgang med CPS > 5 og HER2-negativ status;
• Klinisk stadium T3-4aNxM0 adenokarsinom i gastroøsofageal overgang (AJCC/UICC 8. utgave cTNM-stadieinndeling for spiserør/spiserør-mage-overgangskreft); 5. Klinisk fastslått resektabelt Siewert type I eller Siewert type II lokalt avansert adenokarsinom i gastroøsofageal overgang;
• Minst én målbart lesjon til stede, med mulighet for spiral-CT-skanning for effektvurdering;
• Ingen tidligere kreftbehandling;
• ECOG ytelsesstatus: 0–1;

• Tilstrekkelig hovedorganfunksjon som oppfyller følgende kriterier (ingen blodkomponenter eller cellevekstfaktorer administrert innen 14 dager før randomisering):

  1. Nøytrofiler ≥ 1,5 × 10⁹/L; trombocytter ≥ 80 × 10⁹/L; hemoglobin ≥ 9 g/dL; serumalbumin ≥ 3 g/dL;
  2. Totalt bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (galledrenasje tillatt ved galleveisobstruksjon); ALT og AST ≤ 3 ganger øvre normalgrense;
  3. Serumkreatinin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense, kreatininklarering ≥ 50 mL/min;
  4. INR ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense og APTT ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (pasienter på stabil antikoagulasjonsbehandling som lavmolekylært heparin eller warfarin med INR innenfor terapeutisk område kan inkluderes i screening); (5) Elektrokardiogram: QTcF ≤ 450 millisekunder (menn), ≤ 470 millisekunder (kvinner);

  (6) Hjerteultralyd: Venstresidig ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 60%;

• For pasienter med aktiv hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon: HBV-DNA må være <500 IU/mL (hvis studieavdelingen kun har kopi/mL-enheter, da <2500 kopier/mL), og må ha mottatt minst 14 dagers anti-HBV-behandling (basert på lokal standardbehandling, f.eks. entecavir) før studiestart, med vilje til å fortsette antiviral behandling gjennom hele studieperioden; Pasienter med hepatitt C-virus (HCV) RNA-positivitet må motta antiviral behandling i henhold til lokale standardbehandlingsretningslinjer, med leverfunksjon innenfor CTCAE grad 1-forhøyelsesområdet;
• Kvinner i fruktbar alder må ha negativt blodgraviditetstest innen 3 dager før randomisering og samtykke til å bruke effektiv prevensjon under forsøket og i 6 måneder etter behandlingsavslutning. Menn må være kirurgisk steriliserte eller samtykke til å bruke effektiv prevensjon under studien og i 3 måneder etter behandlingsavslutning.

**Eksklusjonskriterier:**

• Gravide eller ammende pasienter;
• Pasienter som har mottatt tidligere antikreftbehandling, inkludert kjemoterapi, strålebehandling, målrettet behandling eller immunterapi;
• Pasienter med andre maligne sykdommer innen de siste 5 årene (unntatt basalcellekarsinom, overfladisk blærekreft, cervixcarcinoma in situ, eller brystkreft);
• Ukontrollert pleural væske, perikardial væske eller ascites;
• Klinisk fastslått som inoperabel eller med fjernmetastaser;
• Alvorlig hjerte- og karsykdom innen 12 måneder før inkludering, som symptomatisk koronarsykdom, kongestiv hjertesvikt ≥ grad II, ukontrollert arytmi, hjerteinfarkt;
• Samtidig øvre gastrointestinal obstruksjon/blødning, fordøyelsesdysfunksjon, eller malabsorpsjonssyndrom;
• Historie med gastrointestinal perforasjon innen 6 måneder før inkludering;
• Samtidig alvorlig ukontrollert infeksjon eller andre alvorlige ukontrollerte komorbiditeter, moderat eller alvorlig nyresvikt;

• Ukontrollerte kardiale kliniske symptomer eller tilstander, som:

  1. NYHA klasse II eller høyere hjertesvikt (se vedlegg 5) eller ekokardiografi som viser LVEF <50%;
  2. Ustabil angina pectoris;
  3. Hjerteinfarkt innen 1 år før studiestart;
  4. Klinisk signifikant supraventrikulær eller ventrikulær arytmi som krever behandling eller intervensjon; (5) QTc > 450 ms (menn); QTc > 470 ms (kvinner) (QTc-intervall beregnet ved bruk av Fridericias formel; hvis QTc er unormal, mål tre påfølgende ganger med 2-minutters intervall og ta gjennomsnittet);
• Historie med allergiske reaksjoner mot legemidler brukt i denne studien;
• Bruk av immundempende legemidler innen 4 uker før første dose av studiemedisin, unntatt intranasale, inhalerte eller andre lokalt administrerte kortikosteroider, eller fysiologisk doserte systemiske kortikosteroider (dvs. ikke overstige 10 mg/dag prednison eller ekvivalente doser av andre kortikosteroider), eller kortikosteroider brukt til profylakse mot kontrastmiddelallergi;
• Kjent historie med allogen organtransplantasjon eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon;
• Nåværende interstitiell pneumoni eller interstitiell lungesykdom, eller tidligere historie med interstitiell pneumoni eller interstitiell lungesykdom som krevde kortikosteroidbehandling, eller andre lungetilstander som kan forstyrre vurdering og håndtering av immunrelatert pulmonal toksisitet, som lungerfibrose, organiserende pneumoni (f.eks. obliterativ bronkiolitt), pneumokoniose, legemiddelindusert pneumoni, idiopatisk pneumoni, eller tegn på aktiv pneumoni på screening bryst-CT eller alvorlig lungefunksjonssvikt. Strålepneumonitt i strålefeltet er tillatt. Aktiv tuberkulose.
• Aktiv autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom med potensial for tilbakefall (inkludert, men ikke begrenset til: autoimmun hepatitt, interstitiell pneumoni, uveitt, enteritt, hypofysitt, vaskulitt, nefritt, hyperthyreose, hypotyreose [deltakere som kun kan kontrolleres med hormonerstattende behandling kan inkluderes]); Deltakere med hudsykdommer som ikke krever systemisk behandling (f.eks. vitiligo, psoriasis, alopeci), kontrollert type 1-diabetes behandlet med insulin, eller barndomsastma i full remisjon som ikke krever voksenintervensjon kan inkluderes; astmapasienter som krever bronkodilatator medisinsk intervensjon er ekskludert;
• Bruk av immundempende midler eller systemiske kortikosteroider for immundemping innen 14 dager før studiestart (dose > 10 mg/dag prednison eller ekvivalent);
• Alvorlig infeksjon innen 4 uker før studiestart, inkludert, men ikke begrenset til, innleggelse på grunn av infeksjon, bakteriemi, eller alvorlige pneumonikomplikasjoner; terapeutisk antibiotikabruk (oral eller intravenøs) innen 2 uker før studiestart (pasienter som mottar profylaktiske antibiotika, f.eks. for forebygging av urinveisinfeksjon eller forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom, er kvalifisert);
• Pasienter med medfødt eller ervervet immunsvikt (f.eks. HIV-infeksjon);
• Bruk av immundempende legemidler innen 4 uker før første dose;
• Administrasjon av levende attenuert vaksine innen 4 uker før første dose eller planlagt administrasjon av levende attenuert vaksine under studieperioden;
• Tidligere behandling med andre anti-PD-1-antistoffer eller annen PD-1/PD-L1-målrettet immunterapi;
• Palliativ strålebehandling til ikke-mållesjoner for symptomkontroll er tillatt, forutsatt at den ble fullført minst 2 uker før studiestart og strålebehandlingsrelaterte bivirkninger ikke har bedret seg til ≤CTCAE grad 1;
• Mottak av annen undersøkt legemiddelbehandling innen 28 dager før studiestart; Forskeren fastslo at pasienten har andre faktorer som kan påvirke studieutfall eller nødvendiggjøre for tidlig avslutning av denne studien, som alkoholmisbruk, stoffmisbruk, andre alvorlige medisinske tilstander (inkludert psykiske lidelser) som krever samtidig behandling, alvorlige laboratorieavvik, eller medfølgende familie- eller sosiale faktorer som kan kompromittere pasientsikkerhet.