Inyección de Retlirafusp Alfa Combinada con Quimioterapia para el Tratamiento Perioperatorio del Adenocarcinoma de la Unión Esofagogástrica: Un Estudio de Seguridad y Eficacia de Fase II, de un Solo Brazo

Criterios de inclusión:

• Pacientes que se inscriben voluntariamente en este estudio y firman los formularios de consentimiento informado;
• Edad entre 18 y 75 años, sin restricciones de género;
• Adenocarcinoma de la unión gastroesofágica confirmado histopatológicamente con CPS > 5 y estado HER2 negativo;
• Adenocarcinoma de la unión gastroesofágica en estadio clínico T3-4aNxM0 (estadificación cTNM de la AJCC/UICC 8.ª edición para cáncer de esófago/unidad gastroesofágica); 5. Adenocarcinoma de la unión gastroesofágica localmente avanzado de tipo Siewert I o Siewert II determinado clínicamente como resecable;
• Presencia de al menos una lesión medible, siendo factible la tomografía computarizada helicoidal para la evaluación de la eficacia;
• Sin terapia anticancerosa previa;
• Estado funcional ECOG: 0-1;

• Función adecuada de los órganos principales que cumpla los siguientes criterios (sin administración de componentes sanguíneos o factores de crecimiento celular en los 14 días previos a la aleatorización):

  1. Neutrófilos ≥ 1,5 × 10⁹/L; plaquetas ≥ 80 × 10⁹/L; hemoglobina ≥ 9 g/dL; albúmina sérica ≥ 3 g/dL;
  2. Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (se permite drenaje biliar en caso de obstrucción biliar); ALT y AST ≤ 3 veces el límite superior normal;
  3. Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior normal, aclaramiento de creatinina ≥ 50 mL/min;
  4. INR ≤ 1,5 veces el límite superior normal y TTPA ≤ 1,5 veces el límite superior normal (los pacientes con terapia anticoagulante estable, como heparina de bajo peso molecular o warfarina con INR dentro del rango terapéutico, pueden incluirse en el cribado); (5) Electrocardiograma: QTcF ≤ 450 milisegundos (hombres), ≤ 470 milisegundos (mujeres);

  (6) Ecocardiografía: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 60%;

• Para pacientes con infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB): El ADN del VHB debe ser <500 UI/mL (si el centro de estudio solo tiene unidades de copias/mL, entonces <2500 copias/mL), y deben haber recibido al menos 14 días de terapia anti-VHB (basada en el tratamiento estándar local, p. ej., entecavir) antes del inicio del tratamiento del estudio, con disposición a continuar la terapia antiviral durante todo el período del estudio; Los pacientes con ARN positivo del virus de la hepatitis C (VHC) deben recibir terapia antiviral según las pautas de tratamiento estándar local, con función hepática dentro del rango de elevación de Grado 1 del CTCAE;
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en sangre negativa dentro de los 3 días previos a la aleatorización y aceptar el uso de anticoncepción efectiva durante el ensayo y durante 6 meses después de la finalización del tratamiento. Los hombres deben estar quirúrgicamente esterilizados o aceptar el uso de anticoncepción efectiva durante el estudio y durante 3 meses después de la finalización del tratamiento.

Criterios de exclusión:

• Pacientes embarazadas o en período de lactancia;
• Pacientes que han recibido terapia antitumoral previa, incluyendo quimioterapia, radioterapia, terapia dirigida o inmunoterapia;
• Pacientes con otras neoplasias malignas en los últimos 5 años (excluyendo carcinoma de células basales, cáncer de vejiga superficial, carcinoma cervical in situ o cáncer de mama);
• Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados;
• Determinado clínicamente como inoperable o con metástasis a distancia;
• Enfermedad cardiovascular grave dentro de los 12 meses previos a la inscripción, como enfermedad arterial coronaria sintomática, insuficiencia cardíaca congestiva ≥ Grado II, arritmia no controlada, infarto de miocardio;
• Obstrucción/sangrado del tracto gastrointestinal superior concurrente, disfunción digestiva o síndrome de malabsorción;
• Antecedentes de perforación gastrointestinal dentro de los 6 meses previos a la inscripción;
• Infecciones graves no controladas concurrentes u otras comorbilidades graves no controladas, deterioro renal moderado o grave;

• Síntomas o condiciones cardíacos clínicos no controlados, como:

  1. Insuficiencia cardíaca de clase II o superior de la NYHA (ver Apéndice 5) o ecocardiografía que muestre FEVI <50%;
  2. Angina inestable;
  3. Infarto de miocardio dentro de 1 año antes del inicio del tratamiento del estudio;
  4. Arritmias supraventriculares o ventriculares clínicamente significativas que requieran tratamiento o intervención; (5) QTc > 450 ms (hombres); QTc > 470 ms (mujeres) (intervalo QTc calculado usando la fórmula de Fridericia; si el QTc es anormal, medir tres veces consecutivas con intervalos de 2 minutos y tomar el promedio);
• Antecedentes de reacciones alérgicas a los fármacos utilizados en este estudio;
• Uso de fármacos inmunosupresores dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio, excluyendo corticosteroides administrados por vía intranasal, inhalados o de otra forma local, o corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas (es decir, no superiores a 10 mg/día de prednisona o dosis equivalentes de otros corticosteroides), o corticosteroides utilizados para la profilaxis de alergia a medios de contraste;
• Antecedentes conocidos de trasplante de órgano alogénico o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas;
• Neumonía intersticial o enfermedad pulmonar intersticial actual, o antecedentes previos de neumonía intersticial o enfermedad pulmonar intersticial que requirió terapia con corticosteroides, u otras afecciones pulmonares que puedan interferir con la evaluación y manejo de la toxicidad pulmonar relacionada con la inmunidad, como fibrosis pulmonar, neumonía organizativa (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumoconiosis, neumonía inducida por fármacos, neumonía idiopática, o evidencia de neumonía activa en la tomografía computarizada (TC) torácica de cribado o deterioro pulmonar grave. Se permite la neumonitis por radiación en el campo de radiación. Tuberculosis activa.
• Enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune con potencial de recurrencia (incluyendo pero no limitado a: hepatitis autoinmune, neumonía intersticial, uveítis, enteritis, hipofisitis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo [pueden incluirse sujetos controlables solo con terapia de reemplazo hormonal]); Pueden incluirse sujetos con afecciones cutáneas que no requieran tratamiento sistémico (p. ej., vitíligo, psoriasis, alopecia), diabetes tipo 1 controlada con insulina, o asma infantil en remisión completa que no requiera intervención en la edad adulta; se excluyen los pacientes con asma que requieran intervención médica con broncodilatadores;
• Uso de agentes inmunosupresores o corticosteroides sistémicos para inmunosupresión dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio (dosis > 10 mg/día de prednisona o equivalente);
• Infección grave dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, incluyendo pero no limitado a hospitalización por infección, bacteriemia o complicaciones de neumonía grave; administración de antibióticos terapéuticos (orales o intravenosos) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio (los pacientes que reciben antibióticos profilácticos, p. ej., para prevención de infección del tracto urinario o prevención de exacerbación de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, son elegibles);
• Pacientes con inmunodeficiencia congénita o adquirida (p. ej., infección por VIH);
• Uso de fármacos inmunosupresores dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis;
• Administración de vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis o planificación de administración de vacunas vivas atenuadas durante el período del estudio;
• Tratamiento previo con otros anticuerpos anti-PD-1 u otras inmunoterapias dirigidas a PD-1/PD-L1;
• Se permite la radioterapia paliativa en lesiones no objetivo para el control de síntomas, siempre que se haya completado al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio y los eventos adversos relacionados con la radioterapia no se hayan recuperado a ≤ Grado 1 del CTCAE;
• Recepción de otro tratamiento con fármaco en investigación dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio; El investigador determinó que el paciente tiene otros factores que pueden afectar los resultados del estudio o que requieren la terminación prematura de este estudio, como abuso de alcohol, consumo de sustancias, otras condiciones médicas graves (incluyendo trastornos psiquiátricos) que requieran tratamiento concomitante, anormalidades de laboratorio graves o factores familiares o sociales acompañantes que puedan comprometer la seguridad del paciente.