Injection de Retlirafusp Alfa combinée à une chimiothérapie pour le traitement périopératoire de l'adénocarcinome de la jonction œsogastrique : une étude de phase II monobras évaluant la sécurité et l'efficacité

**Critères d'inclusion :**

• Patients volontairement inscrits à cette étude et ayant signé les formulaires de consentement éclairé ;
• Âgés de 18 à 75 ans, sans restriction de genre ;
• Adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne confirmé histopathologiquement avec CPS > 5 et statut HER2 négatif ;
• Adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne de stade clinique T3-4aNxM0 (stade cTNM AJCC/UICC 8e édition pour le cancer de l'œsophage/de la jonction œsogastrique) ; 5. Adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne localement avancé de type Siewert I ou Siewert II déterminé cliniquement comme résécable ;
• Présence d'au moins une lésion mesurable, avec tomodensitométrie spirale réalisable pour l'évaluation de l'efficacité ;
• Aucun traitement anticancéreux antérieur ;
• État général ECOG : 0-1 ;

• Fonction des principaux organes adéquate répondant aux critères suivants (pas de transfusion de composants sanguins ou de facteurs de croissance cellulaire dans les 14 jours précédant la randomisation) :

  1. Neutrophiles ≥ 1,5 × 10⁹/L ; plaquettes ≥ 80 × 10⁹/L ; hémoglobine ≥ 9 g/dL ; albumine sérique ≥ 3 g/dL ;
  2. Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (drainage biliaire autorisé en cas d'obstruction biliaire) ; ALT et AST ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale ;
  3. Créatinine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale, clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min ;
  4. INR ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale et TCA ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (les patients sous traitement anticoagulant stable tel qu'héparine de bas poids moléculaire ou warfarine avec INR dans la fourchette thérapeutique peuvent être inclus dans le dépistage) ; (5) Électrocardiogramme : QTcF ≤ 450 millisecondes (hommes), ≤ 470 millisecondes (femmes) ;

  (6) Échocardiographie : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 60 % ;

• Pour les patients avec infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) : L'ADN du VHB doit être < 500 UI/mL (si le site d'étude utilise uniquement des copies/mL, alors < 2500 copies/mL), et le patient doit avoir reçu au moins 14 jours de traitement anti-VHB (selon le traitement standard local, par ex. entécavir) avant le début du traitement de l'étude, et être disposé à poursuivre le traitement antiviral pendant toute la durée de l'étude ; Les patients avec ARN du virus de l'hépatite C (VHC) positif doivent recevoir un traitement antiviral selon les directives de traitement standard locales, avec une fonction hépatique dans la plage d'élévation de grade 1 CTCAE ;
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sanguin négatif dans les 3 jours précédant la randomisation et accepter d'utiliser une contraception efficace pendant l'essai et pendant 6 mois après l'achèvement du traitement. Les hommes doivent être stérilisés chirurgicalement ou accepter d'utiliser une contraception efficace pendant l'étude et pendant 3 mois après l'achèvement du traitement.

**Critères d'exclusion :**

• Patients enceintes ou allaitantes ;
• Patients ayant reçu un traitement antitumoral antérieur, y compris chimiothérapie, radiothérapie, thérapie ciblée ou immunothérapie ;
• Patients avec d'autres tumeurs malignes au cours des 5 dernières années (à l'exclusion du carcinome basocellulaire, du cancer superficiel de la vessie, du carcinome in situ du col utérin ou du cancer du sein) ;
• Épanchement pleural, péricardique ou ascite non contrôlé ;
• Déterminé cliniquement comme inopérable ou avec métastases à distance ;
• Maladie cardiovasculaire sévère dans les 12 mois précédant l'inscription, telle qu'une coronaropathie symptomatique, une insuffisance cardiaque congestive ≥ grade II, une arythmie non contrôlée, un infarctus du myocarde ;
• Obstruction/saignement gastro-intestinal supérieur concomitant, dysfonction digestive ou syndrome de malabsorption ;
• Antécédent de perforation gastro-intestinale dans les 6 mois précédant l'inscription ;
• Infections sévères non contrôlées concomitantes ou autres comorbidités sévères non contrôlées, insuffisance rénale modérée ou sévère ;

• Symptômes ou conditions cardiaques cliniques non contrôlés, tels que :

  1. Insuffisance cardiaque de classe NYHA II ou supérieure (voir Annexe 5) ou échocardiographie montrant une FEVG < 50 % ;
  2. Angine instable ;
  3. Infarctus du myocarde dans l'année précédant le début du traitement de l'étude ;
  4. Arythmies supraventriculaires ou ventriculaires cliniquement significatives nécessitant un traitement ou une intervention ; (5) QTc > 450 ms (hommes) ; QTc > 470 ms (femmes) (intervalle QTc calculé avec la formule de Fridericia ; si le QTc est anormal, mesurer trois fois consécutives à 2 minutes d'intervalle et prendre la moyenne) ;
• Antécédent de réactions allergiques aux médicaments utilisés dans cette étude ;
• Utilisation de médicaments immunosuppresseurs dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude, à l'exclusion des corticostéroïdes par voie nasale, inhalés ou autres administrations locales, ou des corticostéroïdes systémiques à dose physiologique (c'est-à-dire ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou doses équivalentes d'autres corticostéroïdes), ou des corticostéroïdes utilisés pour la prophylaxie d'allergie aux produits de contraste ;
• Antécédent connu de transplantation d'organe allogénique ou de greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques ;
• Pneumopathie interstitielle ou maladie pulmonaire interstitielle actuelle, ou antécédent de pneumopathie interstitielle ou maladie pulmonaire interstitielle ayant nécessité un traitement par corticostéroïdes, ou autres affections pulmonaires pouvant interférer avec l'évaluation et la gestion de la toxicité pulmonaire liée à l'immunité, telles que fibrose pulmonaire, pneumonie organisée (par ex. bronchiolite oblitérante), pneumoconiose, pneumonie médicamenteuse, pneumonie idiopathique, ou preuve de pneumonie active sur la tomodensitométrie (TDM) thoracique de dépistage ou altération pulmonaire sévère. La pneumonie radique dans le champ d'irradiation est autorisée. Tuberculose active.
• Maladie auto-immune active ou antécédent de maladie auto-immune avec potentiel de récidive (y compris mais non limité à : hépatite auto-immune, pneumopathie interstitielle, uvéite, entérite, hypophysite, vascularite, néphrite, hyperthyroïdie, hypothyroïdie [les sujets contrôlables uniquement par hormonothérapie substitutive peuvent être inclus]) ; Les sujets avec des affections cutanées ne nécessitant pas de traitement systémique (par ex. vitiligo, psoriasis, alopécie), un diabète de type 1 contrôlé par insuline, ou un asthme de l'enfance en rémission complète ne nécessitant aucune intervention à l'âge adulte peuvent être inclus ; les patients asthmatiques nécessitant une intervention médicale par bronchodilatateurs sont exclus ;
• Utilisation d'agents immunosuppresseurs ou de corticostéroïdes systémiques pour immunosuppression dans les 14 jours précédant le début du traitement de l'étude (dose > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ;
• Infection sévère dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude, y compris mais non limitée à l'hospitalisation due à une infection, une bactériémie ou des complications de pneumonie sévère ; administration d'antibiotiques thérapeutiques (oraux ou intraveineux) dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude (les patients recevant des antibiotiques prophylactiques, par ex. pour la prévention d'infections urinaires ou d'exacerbations de bronchopneumopathie chronique obstructive, sont éligibles) ;
• Patients avec immunodéficience congénitale ou acquise (par ex. infection par le VIH) ;
• Utilisation de médicaments immunosuppresseurs dans les 4 semaines précédant la première dose ;
• Administration de vaccins vivants atténués dans les 4 semaines précédant la première dose ou administration prévue de vaccins vivants atténués pendant la période d'étude ;
• Traitement antérieur avec d'autres anticorps anti-PD-1 ou autres immunothérapies ciblant PD-1/PD-L1 ;
• La radiothérapie palliative sur des lésions non cibles pour le contrôle des symptômes est autorisée, à condition qu'elle ait été terminée au moins 2 semaines avant le début du traitement de l'étude et que les événements indésirables liés à la radiothérapie ne soient pas revenus à ≤ grade 1 CTCAE ;
• Reçu un autre traitement médicamenteux expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude ; L'investigateur a déterminé que le patient présente d'autres facteurs pouvant affecter les résultats de l'étude ou nécessiter une interruption prématurée de cette étude, tels qu'abus d'alcool, toxicomanie, autres problèmes médicaux graves (y compris troubles psychiatriques) nécessitant un traitement concomitant, anomalies de laboratoire sévères, ou facteurs familiaux ou sociaux accompagnants pouvant compromettre la sécurité du patient.