Injekce Retlirafuspu Alfa v kombinaci s chemoterapií pro perioperativní léčbu adenokarcinomu esofagogastrického přechodu: Jednoramenná, fáze II studie bezpečnosti a účinnosti

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti dobrovolně zařazeni do této studie a podepsali informovaný souhlas;
• Věk 18–75 let, bez omezení pohlaví;
• Histopatologicky potvrzený adenokarcinom gastroezofageální junkce s CPS > 5 a HER2-negativním statusem;
• Klinické stadium T3-4aNxM0 adenokarcinomu gastroezofageální junkce (AJCC/UICC 8. vydání cTNM staging pro karcinom jícnu/gastroezofageální junkce); 5. Klinicky stanovený resekovatelný lokálně pokročilý adenokarcinom gastroezofageální junkce Siewertova typu I nebo Siewertova typu II;
• Přítomnost alespoň jednoho měřitelného ložiska, s možností provedení spirální CT pro hodnocení účinnosti;
• Žádná předchozí protinádorová léčba;
• ECOG výkonnostní status: 0–1;

• Adekvátní funkce hlavních orgánů splňující následující kritéria (bez podání krevních složek nebo růstových faktorů do 14 dnů před randomizací):

  1. Neutrofily ≥ 1,5 × 10⁹/l; trombocyty ≥ 80 × 10⁹/l; hemoglobin ≥ 9 g/dl; sérový albumin ≥ 3 g/dl;
  2. Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (při biliární obstrukci je povolen drenáž žlučových cest); ALT a AST ≤ 3násobek horní hranice normálu;
  3. Sérový kreatinin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu, clearance kreatininu ≥ 50 ml/min;
  4. INR ≤ 1,5násobek horní hranice normálu a APTT ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (pacienti na stabilní antikoagulační léčbě, např. nízkomolekulárním heparinem nebo warfarinem s INR v terapeutickém rozmezí, mohou být zařazeni do screeningu); (5) Elektrokardiogram: QTcF ≤ 450 milisekund (muži), ≤ 470 milisekund (ženy);

  (6) Echokardiografie: Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 60 %;

• U pacientů s aktivní infekcí virem hepatitidy B (HBV): HBV DNA musí být <500 IU/ml (pokud má pracoviště pouze jednotky kopií/ml, pak <2500 kopií/ml) a musí být alespoň 14 dní před zahájením studie léčeni anti-HBV terapií (dle místního standardního léčebného postupu, např. entekavirem), s ochotou pokračovat v antivirové terapii po celou dobu studie; Pacienti s pozitivitou RNA viru hepatitidy C (HCV) musí být léčeni antivirovou terapií dle místních standardních léčebných doporučení, s jaterní funkcí v rozmezí elevace stupně 1 dle CTCAE;
• Ženy v reprodukčním věku musí mít negativní těhotenský test z krve do 3 dnů před randomizací a souhlasit s používáním účinné antikoncepce během studie a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby. Muži musí být chirurgicky sterilizováni nebo souhlasit s používáním účinné antikoncepce během studie a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby.

Kritéria vyloučení:

• Těhotné nebo kojící pacientky;
• Pacienti, kteří podstoupili předchozí protinádorovou léčbu, včetně chemoterapie, radioterapie, cílené terapie nebo imunoterapie;
• Pacienti s jinými malignitami v posledních 5 letech (s výjimkou bazocelulárního karcinomu, povrchového karcinomu močového měchýře, cervikálního karcinomu in situ nebo karcinomu prsu);
• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites;
• Klinicky stanoveno jako neoperabilní nebo s distančními metastázami;
• Těžké kardiovaskulární onemocnění v průběhu 12 měsíců před zařazením, jako symptomatická ischemická choroba srdeční, kongestivní srdeční selhání ≥ stupně II, nekontrolovaná arytmie, infarkt myokardu;
• Současná obstrukce/krvácení horního gastrointestinálního traktu, porucha trávení nebo syndrom malabsorpce;
• Anamnéza gastrointestinální perforace do 6 měsíců před zařazením;
• Současné těžké nekontrolované infekce nebo jiné těžké nekontrolované komorbidity, středně těžké nebo těžké renální poškození;

• Nekontrolované kardiální klinické příznaky nebo stavy, jako:

  1. Srdeční selhání NYHA třídy II nebo vyšší (viz Příloha 5) nebo echokardiografie ukazující LVEF <50 %;
  2. Nestabilní angina pectoris;
  3. Infarkt myokardu do 1 roku před zahájením studie léčby;
  4. Klinicky významné supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie vyžadující léčbu nebo intervenci; (5) QTc > 450 ms (muži); QTc > 470 ms (ženy) (QTc interval vypočtený pomocí Fridericiova vzorce; pokud je QTc abnormální, změřte třikrát po sobě v 2minutových intervalech a vezměte průměr);
• Anamnéza alergických reakcí na léky použité v této studii;
• Užívání imunosupresivních léků do 4 týdnů před první dávkou studie léčby, s výjimkou intranazálních, inhalačních nebo jiných lokálně podávaných kortikosteroidů, nebo fyziologicky dávkovaných systémových kortikosteroidů (tj. nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentních dávek jiných kortikosteroidů), nebo kortikosteroidů použitých k profylaxi alergie na kontrastní látku;
• Známá anamnéza alogenní transplantace orgánů nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk;
• Aktuální intersticiální pneumonie nebo intersticiální plicní onemocnění, nebo předchozí anamnéza intersticiální pneumonie nebo intersticiálního plicního onemocnění vyžadujícího léčbu kortikosteroidy, nebo jiné plicní stavy, které mohou interferovat s hodnocením a managementem imunosouvisející plicní toxicity, jako plicní fibróza, organizující se pneumonie (např. obliterující bronchiolitida), pneumokonióza, léky indukovaná pneumonie, idiopatická pneumonie, nebo důkaz aktivní pneumonie na screeningovém hrudním výpočetním tomografu (CT) nebo těžké plicní postižení. Radiační pneumonitida v radiačním poli je povolena. Aktivní tuberkulóza.
• Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění s potenciálem recidivy (včetně, ale neomezující se na: autoimunitní hepatitida, intersticiální pneumonie, uveitida, enteritida, hypofyzitida, vaskulitida, nefritida, hypertyreóza, hypotyreóza [subjekty kontrolovatelné pouze hormonální substituční terapií mohou být zařazeny]); Subjekty s kožními onemocněními nevyžadujícími systémovou léčbu (např. vitiligo, psoriáza, alopecie), kontrolovaným diabetem 1. typu léčeným inzulinem, nebo dětským astmatem v úplné remisi nevyžadujícím intervenci v dospělosti mohou být zařazeny; pacienti s astmatem vyžadujícími bronchodilatační lékařskou intervenci jsou vyloučeni;
• Užívání imunosupresivních látek nebo systémových kortikosteroidů za účelem imunosuprese do 14 dnů před zahájením studie léčby (dávka > 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalent);
• Těžká infekce do 4 týdnů před zahájením studie léčby, včetně, ale neomezující se na hospitalizaci z důvodu infekce, bakteriemie nebo komplikací těžké pneumonie; podání terapeutických antibiotik (perorálně nebo intravenózně) do 2 týdnů před zahájením studie léčby (pacienti užívající profylaktická antibiotika, např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci, jsou způsobilí);
• Pacienti s vrozenou nebo získanou imunodeficiencí (např. infekce HIV);
• Užívání imunosupresivních léků do 4 týdnů před první dávkou;
• Podání živých atenuovaných vakcín do 4 týdnů před první dávkou nebo plánované podání živých atenuovaných vakcín během studie;
• Předchozí léčba jinými anti-PD-1 protilátkami nebo jinými imunoterapiemi cílenými na PD-1/PD-L1;
• Paliativní radioterapie na necilové léze za účelem kontroly symptomů je povolena, za předpokladu, že byla dokončena alespoň 2 týdny před zahájením studie léčby a nežádoucí účinky související s radioterapií se nezotavily na ≤CTCAE stupeň 1;
• Příjem jiné experimentální léčby do 28 dnů před zahájením studie léčby; Zkoušející určil, že pacient má jiné faktory, které mohou ovlivnit výsledky studie nebo vyžadovat předčasné ukončení této studie, jako zneužívání alkoholu, zneužívání návykových látek, jiná závažná onemocnění (včetně psychiatrických poruch) vyžadující souběžnou léčbu, závažné laboratorní abnormality, nebo doprovodné rodinné nebo sociální faktory, které by mohly ohrozit bezpečnost pacienta.