Инъекция Ретлирафусп Альфа в сочетании с химиотерапией для периоперационного лечения аденокарциномы эзофагогастрального перехода: однорукавное исследование II фазы по безопасности и эффективности

Критерии включения:

• Пациенты добровольно включены в данное исследование и подписали форму информированного согласия;
• Возраст 18-75 лет, без ограничений по полу;
• Гистопатологически подтвержденная аденокарцинома гастроэзофагеального перехода с CPS > 5 и статусом HER2-негативным;
• Клиническая стадия T3-4aNxM0 аденокарциномы гастроэзофагеального перехода (классификация cTNM AJCC/UICC 8-го издания для рака пищевода/гастроэзофагеального перехода); 5. Клинически определяемая резектабельная локально-распространенная аденокарцинома гастроэзофагеального перехода типа Siewert I или Siewert II;
• Наличие хотя бы одного измеримого очага, с возможностью проведения спиральной КТ для оценки эффективности;
• Отсутствие предшествующей противоопухолевой терапии;
• Индекс активности по шкале ECOG: 0-1;

• Адекватная функция основных органов, соответствующая следующим критериям (без введения компонентов крови или факторов роста клеток в течение 14 дней до рандомизации):

  1. Нейтрофилы ≥ 1,5 × 10⁹/л; тромбоциты ≥ 80 × 10⁹/л; гемоглобин ≥ 9 г/дл; сывороточный альбумин ≥ 3 г/дл;
  2. Общий билирубин ≤ 1,5 верхнего предела нормы (допускается дренирование желчных путей при обструкции); АЛТ и АСТ ≤ 3 верхних предела нормы;
  3. Сывороточный креатинин ≤ 1,5 верхнего предела нормы, клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин;
  4. МНО ≤ 1,5 верхнего предела нормы и АЧТВ ≤ 1,5 верхнего предела нормы (пациенты на стабильной антикоагулянтной терапии, такой как низкомолекулярный гепарин или варфарин с МНО в терапевтическом диапазоне, могут быть включены в скрининг); (5) Электрокардиограмма: QTcF ≤ 450 миллисекунд (мужчины), ≤ 470 миллисекунд (женщины);

  (6) Эхокардиография: Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 60%;

• Для пациентов с активной инфекцией вируса гепатита B (HBV): ДНК HBV должна быть <500 МЕ/мл (если в исследовательском центре используются единицы копий/мл, то <2500 копий/мл), и пациент должен получить как минимум 14 дней противовирусной терапии против HBV (в соответствии с местными стандартами лечения, например, энтекавир) до начала лечения в исследовании, с готовностью продолжать противовирусную терапию в течение всего периода исследования; Пациенты с позитивной РНК вируса гепатита C (HCV) должны получать противовирусную терапию в соответствии с местными стандартными рекомендациями, с функцией печени в пределах повышения 1 степени по CTCAE;
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный анализ крови на беременность в течение 3 дней до рандомизации и согласиться использовать эффективную контрацепцию во время исследования и в течение 6 месяцев после завершения лечения. Мужчины должны быть хирургически стерилизованы или согласиться использовать эффективную контрацепцию во время исследования и в течение 3 месяцев после завершения лечения.

Критерии исключения:

• Беременные или кормящие пациенты;
• Пациенты, получавшие ранее противоопухолевую терапию, включая химиотерапию, лучевую терапию, таргетную терапию или иммунотерапию;
• Пациенты с другими злокачественными новообразованиями в течение последних 5 лет (за исключением базальноклеточного рака, поверхностного рака мочевого пузыря, рака шейки матки in situ или рака молочной железы);
• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит;
• Клинически определенная неоперабельность или наличие отдаленных метастазов;
• Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания в течение 12 месяцев до включения, такие как симптоматическая ишемическая болезнь сердца, застойная сердечная недостаточность ≥ II степени, неконтролируемые аритмии, инфаркт миокарда;
• Сопутствующая обструкция/кровотечение верхних отделов желудочно-кишечного тракта, нарушение пищеварения или синдром мальабсорбции;
• Анамнез перфорации желудочно-кишечного тракта в течение 6 месяцев до включения;
• Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции или другие тяжелые неконтролируемые сопутствующие заболевания, умеренная или тяжелая почечная недостаточность;

• Неконтролируемые клинические симптомы или состояния со стороны сердца, такие как:

  1. Сердечная недостаточность II класса или выше по NYHA (см. Приложение 5) или эхокардиография, показывающая ФВЛЖ <50%;
  2. Нестабильная стенокардия;
  3. Инфаркт миокарда в течение 1 года до начала лечения в исследовании;
  4. Клинически значимые наджелудочковые или желудочковые аритмии, требующие лечения или вмешательства; (5) QTc > 450 мс (мужчины); QTc > 470 мс (женщины) (интервал QTc рассчитывается по формуле Фридериции; если QTc аномальный, измерить три раза подряд с интервалом в 2 минуты и взять среднее значение);
• Анамнез аллергических реакций на препараты, используемые в данном исследовании;
• Применение иммуносупрессивных препаратов в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лечения, за исключением интраназальных, ингаляционных или других местно применяемых кортикостероидов, или физиологических доз системных кортикостероидов (т.е. не превышающих 10 мг/день преднизолона или эквивалентных доз других кортикостероидов), или кортикостероидов, используемых для профилактики аллергии на контрастное вещество;
• Известный анамнез аллогенной трансплантации органов или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;
• Текущий интерстициальный пневмонит или интерстициальное заболевание легких, или предшествующий анамнез интерстициального пневмонита или интерстициального заболевания легких, требующих терапии кортикостероидами, или другие легочные состояния, которые могут мешать оценке и лечению иммуно-опосредованной легочной токсичности, такие как фиброз легких, организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит), пневмокониоз, лекарственно-индуцированная пневмония, идиопатическая пневмония или признаки активной пневмонии при скрининговой компьютерной томографии (КТ) грудной клетки или тяжелое нарушение функции легких. Лучевой пневмонит в зоне облучения допускается. Активный туберкулез.
• Активное аутоиммунное заболевание или анамнез аутоиммунного заболевания с потенциалом рецидива (включая, но не ограничиваясь: аутоиммунный гепатит, интерстициальный пневмонит, увеит, энтерит, гипофизит, васкулит, нефрит, гипертиреоз, гипотиреоз [субъекты, контролируемые только заместительной гормональной терапией, могут быть включены]); Субъекты с кожными заболеваниями, не требующими системного лечения (например, витилиго, псориаз, алопеция), контролируемым диабетом 1 типа, управляемым инсулином, или детской астмой в полной ремиссии, не требующей вмешательства во взрослом возрасте, могут быть включены; пациенты с астмой, требующие медицинского вмешательства бронходилататорами, исключаются;
• Применение иммуносупрессивных средств или системных кортикостероидов для иммуносупрессии в течение 14 дней до начала лечения в исследовании (доза > 10 мг/день преднизолона или эквивалент);
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала лечения в исследовании, включая, но не ограничиваясь, госпитализацией из-за инфекции, бактериемии или осложнений тяжелой пневмонии; терапевтическое введение антибиотиков (перорально или внутривенно) в течение 2 недель до начала лечения в исследовании (пациенты, получающие профилактические антибиотики, например, для профилактики инфекций мочевыводящих путей или обострений хронической обструктивной болезни легких, имеют право на участие);
• Пациенты с врожденным или приобретенным иммунодефицитом (например, ВИЧ-инфекция);
• Применение иммуносупрессивных препаратов в течение 4 недель до первой дозы;
• Введение живых аттенуированных вакцин в течение 4 недель до первой дозы или планируемое введение живых аттенуированных вакцин в течение периода исследования;
• Предыдущее лечение другими антителами к PD-1 или другими иммунотерапиями, нацеленными на PD-1/PD-L1;
• Паллиативная лучевая терапия на нетаргетные очаги для контроля симптомов допускается при условии, что она была завершена как минимум за 2 недели до начала лечения в исследовании и побочные эффекты, связанные с лучевой терапией, не восстановились до ≤ 1 степени по CTCAE;
• Получение другого исследуемого лекарственного лечения в течение 28 дней до начала лечения в исследовании; Исследователь определил, что у пациента есть другие факторы, которые могут повлиять на результаты исследования или потребовать досрочного прекращения данного исследования, такие как злоупотребление алкоголем, злоупотребление психоактивными веществами, другие серьезные медицинские состояния (включая психические расстройства), требующие сопутствующего лечения, тяжелые лабораторные отклонения или сопутствующие семейные или социальные факторы, которые могут поставить под угрозу безопасность пациента.