Iniezione di Retlirafusp Alfa in Combinazione con Chemioterapia per il Trattamento Perioperatorio dell'Adenocarcinoma della Giunzione Esofagogastrica: Uno Studio Monobrachiale di Fase II su Sicurezza ed Efficacia

Criteri di inclusione:

• Pazienti arruolati volontariamente in questo studio e che hanno firmato il consenso informato;
• Età compresa tra 18 e 75 anni, senza restrizioni di genere;
• Adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea confermato istopatologicamente con CPS > 5 e stato HER2-negativo;
• Adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea in stadio clinico T3-4aNxM0 (stadiazione cTNM AJCC/UICC 8a edizione per il cancro esofageo/della giunzione esofagogastrica); 5. Adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea localmente avanzato di tipo Siewert I o Siewert II clinicamente determinato come resecabile;
• Presenza di almeno una lesione misurabile, con tomografia computerizzata spirale fattibile per la valutazione dell'efficacia;
• Nessuna precedente terapia antitumorale;
• Stato di performance ECOG: 0-1;

• Funzione degli organi principali adeguata, soddisfacente i seguenti criteri (nessuna somministrazione di componenti ematici o fattori di crescita cellulare entro 14 giorni prima della randomizzazione):

  1. Neutrofili ≥ 1,5 × 10⁹/L; piastrine ≥ 80 × 10⁹/L; emoglobina ≥ 9 g/dL; albumina sierica ≥ 3 g/dL;
  2. Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore del normale (drenaggio biliare consentito per ostruzione biliare); ALT e AST ≤ 3 volte il limite superiore del normale;
  3. Creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore del normale, clearance della creatinina ≥ 50 mL/min;
  4. INR ≤ 1,5 volte il limite superiore del normale e APTT ≤ 1,5 volte il limite superiore del normale (i pazienti in terapia anticoagulante stabile come eparina a basso peso molecolare o warfarin con INR nell'intervallo terapeutico possono essere inclusi nello screening); (5) Elettrocardiogramma: QTcF ≤ 450 millisecondi (maschi), ≤ 470 millisecondi (femmine);

  (6) Ecocardiografia: Frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) ≥ 60%;

• Per pazienti con infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV): l'HBV DNA deve essere <500 IU/mL (se il sito di studio dispone solo di unità copie/mL, allora <2500 copie/mL), e deve aver ricevuto almeno 14 giorni di terapia anti-HBV (basata sul trattamento standard locale, ad esempio, entecavir) prima dell'inizio del trattamento dello studio, con disponibilità a continuare la terapia antivirale per tutto il periodo dello studio; Pazienti con RNA del virus dell'epatite C (HCV) positivo devono ricevere terapia antivirale secondo le linee guida di trattamento standard locale, con funzionalità epatica nell'intervallo di elevazione di Grado 1 CTCAE;
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza nel sangue negativo entro 3 giorni prima della randomizzazione e accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante la sperimentazione e per 6 mesi dopo il completamento del trattamento. Gli uomini devono essere chirurgicamente sterilizzati o accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e per 3 mesi dopo il completamento del trattamento.

Criteri di esclusione:

• Pazienti in gravidanza o allattamento;
• Pazienti che hanno ricevuto precedente terapia antitumorale, inclusa chemioterapia, radioterapia, terapia mirata o immunoterapia;
• Pazienti con altre neoplasie maligne negli ultimi 5 anni (escluso carcinoma a cellule basali, carcinoma vescicale superficiale, carcinoma cervicale in situ o carcinoma mammario);
• Versamento pleurico, versamento pericardico o ascite non controllati;
• Clinicamente determinati come inoperabili o con metastasi a distanza;
• Grave malattia cardiovascolare entro 12 mesi prima dell'arruolamento, come malattia coronarica sintomatica, insufficienza cardiaca congestizia ≥ Grado II, aritmia non controllata, infarto miocardico;
• Ostruzione/sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore concomitante, disfunzione digestiva o sindrome da malassorbimento;
• Storia di perforazione gastrointestinale entro 6 mesi prima dell'arruolamento;
• Infezioni gravi non controllate concomitanti o altre comorbidità gravi non controllate, compromissione renale moderata o grave;

• Sintomi o condizioni cardiache cliniche non controllati, come:

  1. Insufficienza cardiaca di Classe NYHA II o superiore (vedi Appendice 5) o ecocardiografia che mostra FEVS <50%;
  2. Angina instabile;
  3. Infarto miocardico entro 1 anno prima dell'inizio del trattamento dello studio;
  4. Aritmie sopraventricolari o ventricolari clinicamente significative che richiedono trattamento o intervento; (5) QTc > 450 ms (maschi); QTc > 470 ms (femmine) (intervallo QTc calcolato utilizzando la formula di Fridericia; se QTc è anormale, misurare tre volte consecutive a intervalli di 2 minuti e prendere la media);
• Storia di reazioni allergiche ai farmaci utilizzati in questo studio;
• Uso di farmaci immunosoppressori entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio, esclusi corticosteroidi per via nasale, inalati o altri corticosteroidi somministrati localmente, o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche (cioè non superiori a 10 mg/giorno di prednisone o dosi equivalenti di altri corticosteroidi), o corticosteroidi utilizzati per la profilassi delle allergie al mezzo di contrasto;
• Storia nota di trapianto di organi allogenico o trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche;
• Polmonite interstiziale o malattia polmonare interstiziale attuale, o precedente storia di polmonite interstiziale o malattia polmonare interstiziale che ha richiesto terapia con corticosteroidi, o altre condizioni polmonari che possono interferire con la valutazione e la gestione della tossicità polmonare correlata all'immunità, come fibrosi polmonare, polmonite organizzativa (ad esempio, bronchiolite obliterante), pneumoconiosi, polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica, o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) toracica di screening o grave compromissione polmonare. La polmonite da radiazioni nel campo di irradiazione è consentita. Tubercolosi attiva.
• Malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune con potenziale di recidiva (incluso ma non limitato a: epatite autoimmune, polmonite interstiziale, uveite, enterite, ipofisite, vasculite, nefrite, ipertiroidismo, ipotiroidismo [soggetti controllabili solo con terapia ormonale sostitutiva possono essere inclusi]); Soggetti con condizioni cutanee che non richiedono trattamento sistemico (ad esempio, vitiligine, psoriasi, alopecia), diabete di tipo 1 controllato con insulina, o asma infantile in completa remissione che non richiede intervento in età adulta possono essere inclusi; pazienti asmatici che richiedono intervento medico con broncodilatatori sono esclusi;
• Uso di agenti immunosoppressori o corticosteroidi sistemici per immunosoppressione entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio (dose > 10 mg/giorno di prednisone o equivalente);
• Infezione grave entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio, inclusa ma non limitata a ricovero ospedaliero a causa di infezione, batteriemia o complicanze di polmonite grave; somministrazione di antibiotici terapeutici (orali o endovenosi) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio (pazienti che ricevono antibiotici profilattici, ad esempio per prevenzione di infezioni del tratto urinario o prevenzione di riacutizzazioni della broncopneumopatia cronica ostruttiva, sono idonei);
• Pazienti con immunodeficienza congenita o acquisita (ad esempio, infezione da HIV);
• Uso di farmaci immunosoppressori entro 4 settimane prima della prima dose;
• Somministrazione di vaccini vivi attenuati entro 4 settimane prima della prima dose o somministrazione pianificata di vaccini vivi attenuati durante il periodo dello studio;
• Precedente trattamento con altri anticorpi anti-PD-1 o altre immunoterapie mirate a PD-1/PD-L1;
• La radioterapia palliativa per lesioni non target per il controllo dei sintomi è consentita, a condizione che sia stata completata almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio e che gli eventi avversi correlati alla radioterapia non si siano risolti a ≤Grado 1 CTCAE;
• Ricezione di altro trattamento farmacologico sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio; Lo sperimentatore ha determinato che il paziente ha altri fattori che possono influenzare i risultati dello studio o rendere necessario l'interruzione prematura di questo studio, come abuso di alcol, abuso di sostanze, altre condizioni mediche gravi (inclusi disturbi psichiatrici) che richiedono trattamento concomitante, gravi anomalie di laboratorio, o fattori familiari o sociali concomitanti che potrebbero compromettere la sicurezza del paziente.