Retlirafusp-Alfa-Injektion in Kombination mit Chemotherapie zur perioperativen Behandlung von Adenokarzinomen des ösophagogastralen Übergangs: Eine einarmige Phase-II-Studie zu Sicherheit und Wirksamkeit

Einschlusskriterien:

• Patienten, die freiwillig an dieser Studie teilnehmen und eine informierte Einwilligungserklärung unterzeichnet haben;
• Alter 18-75 Jahre, ohne Geschlechtsbeschränkungen;
• Histopathologisch bestätigtes Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs mit CPS > 5 und HER2-negativem Status;
• Klinisches Stadium T3-4aNxM0 Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs (AJCC/UICC 8. Auflage cTNM-Stadieneinteilung für Ösophagus-/ösophagogastralen Übergangskrebs); 5. Klinisch als resektabel bestimmtes lokal fortgeschrittenes Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs vom Siewert-Typ I oder Siewert-Typ II;
• Mindestens eine messbare Läsion vorhanden, mit spiralförmiger CT-Untersuchung zur Wirksamkeitsbewertung durchführbar;
• Keine vorherige Antitumortherapie;
• ECOG-Leistungsstatus: 0-1;

• Ausreichende Hauptorganfunktion, die folgende Kriterien erfüllt (keine Verabreichung von Blutbestandteilen oder Zellwachstumsfaktoren innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung):

  1. Neutrophile ≥ 1,5 × 10⁹/L; Thrombozyten ≥ 80 × 10⁹/L; Hämoglobin ≥ 9 g/dL; Serumalbumin ≥ 3 g/dL;
  2. Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache obere Normgrenze (Gallendrainage bei Gallengangsobstruktion erlaubt); ALT und AST ≤ 3-fache obere Normgrenze;
  3. Serumkreatinin ≤ 1,5-fache obere Normgrenze, Kreatinin-Clearance ≥ 50 mL/min;
  4. INR ≤ 1,5-fache obere Normgrenze und APTT ≤ 1,5-fache obere Normgrenze (Patienten mit stabiler Antikoagulationstherapie wie niedermolekularem Heparin oder Warfarin mit INR im therapeutischen Bereich können im Screening eingeschlossen werden); (5) Elektrokardiogramm: QTcF ≤ 450 Millisekunden (Männer), ≤ 470 Millisekunden (Frauen);

  (6) Herzultraschall: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 60%;

• Für Patienten mit aktiver Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion: HBV-DNA muss <500 IU/mL sein (wenn die Studienstelle nur Kopien/mL-Einheiten hat, dann <2500 Kopien/mL) und muss mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung eine anti-HBV-Therapie erhalten haben (basierend auf lokaler Standardbehandlung, z.B. Entecavir), mit Bereitschaft zur Fortsetzung der antiviralen Therapie während der gesamten Studienperiode; Patienten mit positivem Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA müssen gemäß lokaler Standardbehandlungsrichtlinien eine antivirale Therapie erhalten, mit Leberfunktion innerhalb des Bereichs von CTCAE Grad 1-Erhöhung;
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 3 Tagen vor der Randomisierung einen negativen Blutschwangerschaftstest haben und während der Studie und für 6 Monate nach Behandlungsabschluss einer wirksamen Verhütung zustimmen. Männer müssen chirurgisch sterilisiert sein oder während der Studie und für 3 Monate nach Behandlungsabschluss einer wirksamen Verhütung zustimmen.

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Patienten;
• Patienten, die eine vorherige Antitumortherapie erhalten haben, einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, zielgerichteter Therapie oder Immuntherapie;
• Patienten mit anderen Malignomen innerhalb der letzten 5 Jahre (ausgenommen Basalzellkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs, zervikales Karzinom in situ oder Brustkrebs);
• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites;
• Klinisch als inoperabel oder mit Fernmetastasen bestimmt;
• Schwere kardiovaskuläre Erkrankung innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung, wie symptomatische koronare Herzkrankheit, kongestive Herzinsuffizienz ≥ Grad II, unkontrollierte Arrhythmie, Myokardinfarkt;
• Gleichzeitige obere gastrointestinale Obstruktion/Blutung, Verdauungsfunktionsstörung oder Malabsorptionssyndrom;
• Anamnese von gastrointestinaler Perforation innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung;
• Gleichzeitige schwere unkontrollierte Infektionen oder andere schwere unkontrollierte Begleiterkrankungen, mittelschwere oder schwere Nierenfunktionseinschränkung;

• Unkontrollierte kardiale klinische Symptome oder Zustände, wie:

  1. NYHA-Klasse II oder höhere Herzinsuffizienz (siehe Anhang 5) oder Echokardiographie mit LVEF <50%;
  2. Instabile Angina pectoris;
  3. Myokardinfarkt innerhalb von 1 Jahr vor Beginn der Studienbehandlung;
  4. Klinisch signifikante supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmien, die Behandlung oder Intervention erfordern; (5) QTc > 450 ms (Männer); QTc > 470 ms (Frauen) (QTc-Intervall berechnet mit Fridericia-Formel; wenn QTc abnormal ist, dreimal hintereinander im Abstand von 2 Minuten messen und den Durchschnitt nehmen);
• Anamnese von allergischen Reaktionen auf in dieser Studie verwendete Medikamente;
• Verwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, ausgenommen intranasale, inhalative oder andere lokal verabreichte Kortikosteroide oder physiologisch dosierte systemische Kortikosteroide (d.h. nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder äquivalente Dosen anderer Kortikosteroide) oder Kortikosteroide zur Prophylaxe von Kontrastmittelallergien;
• Bekannte Anamnese von allogener Organtransplantation oder allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation;
• Aktuelle interstitielle Pneumonie oder interstitielle Lungenerkrankung oder frühere Anamnese von interstitieller Pneumonie oder interstitieller Lungenerkrankung, die eine Kortikosteroidtherapie erforderte, oder andere Lungenerkrankungen, die die Bewertung und Behandlung immunvermittelter pulmonaler Toxizität beeinträchtigen könnten, wie Lungenfibrose, organisierende Pneumonie (z.B. obliterative Bronchiolitis), Pneumokoniose, medikamenteninduzierte Pneumonie, idiopathische Pneumonie oder Hinweise auf aktive Pneumonie im Screening-Brust-Computertomographie (CT) oder schwere Lungenfunktionseinschränkung. Strahlenpneumonitis im Bestrahlungsfeld ist erlaubt. Aktive Tuberkulose.
• Aktive Autoimmunerkrankung oder Anamnese von Autoimmunerkrankung mit Rückfallpotenzial (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: autoimmune Hepatitis, interstitielle Pneumonie, Uveitis, Enteritis, Hypophysitis, Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose, Hypothyreose [Probanden, die nur mit Hormonersatztherapie kontrollierbar sind, können eingeschlossen werden]); Probanden mit Hauterkrankungen, die keine systemische Behandlung erfordern (z.B. Vitiligo, Psoriasis, Alopezie), kontrolliertem Typ-1-Diabetes mit Insulin oder in vollständiger Remission befindlicher kindlicher Asthma, die keine Intervention im Erwachsenenalter erfordert, können eingeschlossen werden; Asthmapatienten, die bronchodilatatorische medizinische Intervention erfordern, sind ausgeschlossen;
• Verwendung von Immunsuppressiva oder systemischen Kortikosteroiden zur Immunsuppression innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung (Dosis > 10 mg/Tag Prednison oder äquivalent);
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalt aufgrund von Infektion, Bakteriämie oder schweren Pneumoniekomplikationen; therapeutische Antibiotikagabe (oral oder intravenös) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung (Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten, z.B. zur Vorbeugung von Harnwegsinfektionen oder Exazerbationen der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung, sind berechtigt);
• Patienten mit angeborener oder erworbener Immundefizienz (z.B. HIV-Infektion);
• Verwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis;
• Verabreichung von Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis oder geplante Verabreichung von Lebendimpfstoffen während der Studienperiode;
• Vorherige Behandlung mit anderen Anti-PD-1-Antikörpern oder anderen PD-1/PD-L1-gerichteten Immuntherapien;
• Palliative Strahlentherapie an Nicht-Zielläsionen zur Symptomkontrolle ist erlaubt, vorausgesetzt, sie wurde mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen und strahlentherapiebedingte unerwünschte Ereignisse haben sich nicht auf ≤CTCAE Grad 1 erholt;
• Erhalt anderer experimenteller Arzneimittelbehandlungen innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung; Der Prüfarzt bestimmte, dass der Patient andere Faktoren hat, die Studienergebnisse beeinflussen oder eine vorzeitige Beendigung dieser Studie erforderlich machen könnten, wie Alkoholmissbrauch, Drogenmissbrauch, andere schwerwiegende medizinische Erkrankungen (einschließlich psychiatrischer Störungen), die begleitende Behandlung erfordern, schwere Laboranomalien oder begleitende familiäre oder soziale Faktoren, die die Patientensicherheit gefährden könnten.