Retlirafusp Alfa-injektion kombinerad med kemoterapi för perioperativ behandling av adenokarcinom i ösofagogastral övergång: En enarmsfas II-studie om säkerhet och effekt

**Inklusionskriterier:**

• Patienter som frivilligt deltar i denna studie och har undertecknat informerade samtyckesformulär;
• Ålder 18–75 år, inga könsrestriktioner;
• Histopatologiskt bekräftad adenocarcinom i gastroesofagealövergången med CPS > 5 och HER2-negativ status;
• Kliniskt stadium T3-4aNxM0 adenocarcinom i gastroesofagealövergången (AJCC/UICC 8:e upplagan cTNM-stadiering för esofagus-/esofagogastrisk övergångscancer); 5. Kliniskt bedömd resektabel Siewert typ I eller Siewert typ II lokalt avancerad adenocarcinom i gastroesofagealövergången;
• Minst en mätbar läsion förekommer, med spiral-CT-skanning genomförbar för effektbedömning;
• Ingen tidigare antikancerbehandling;
• ECOG prestationsstatus: 0–1;

• Tillräcklig huvudorganfunktion som uppfyller följande kriterier (inga blodkomponenter eller celltillväxtfaktorer administrerade inom 14 dagar före randomisering):

  1. Neutrofiler ≥ 1,5 × 10⁹/L; trombocyter ≥ 80 × 10⁹/L; hemoglobin ≥ 9 g/dL; serumalbumin ≥ 3 g/dL;
  2. Totalt bilirubin ≤ 1,5 gånger övre referensgräns (gallvägsdrainage tillåten för gallstas); ALT och AST ≤ 3 gånger övre referensgräns;
  3. Serumkreatinin ≤ 1,5 gånger övre referensgräns, kreatininclearance ≥ 50 mL/min;
  4. INR ≤ 1,5 gånger övre referensgräns och APTT ≤ 1,5 gånger övre referensgräns (patienter på stabil antikoagulantbehandling som lågmolekylärt heparin eller warfarin med INR inom terapeutiskt intervall kan inkluderas vid screening); (5) Elektrokardiogram: QTcF ≤ 450 millisekunder (män), ≤ 470 millisekunder (kvinnor);

  (6) Hjärtultraljud: Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≥ 60%;

• För patienter med aktiv hepatit B-virus (HBV)-infektion: HBV-DNA måste vara <500 IU/mL (om studiecentret endast har kopior/mL-enheter, då <2500 kopior/mL), och måste ha fått minst 14 dagars anti-HBV-behandling (baserat på lokal standardbehandling, t.ex. entecavir) före studiestartsbehandling, med vilja att fortsätta antiviral behandling under hela studieperioden; Patienter med hepatit C-virus (HCV) RNA-positivitet måste få antiviral behandling enligt lokala standardbehandlingsriktlinjer, med leverfunktion inom intervallet för CTCAE grad 1 förhöjning;
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt blodgraviditetstest inom 3 dagar före randomisering och samtycka till att använda effektiv preventivmedel under försöket och i 6 månader efter behandlingsslut. Män måste vara kirurgiskt steriliserade eller samtycka till att använda effektiv preventivmedel under studien och i 3 månader efter behandlingsslut.

**Exklusionskriterier:**

• Gravida eller ammande patienter;
• Patienter som har fått tidigare antitumörbehandling, inklusive kemoterapi, strålbehandling, målinriktad terapi eller immunterapi;
• Patienter med andra maligniteter inom de senaste 5 åren (exklusive basalcells cancer, ytlig blåscancer, cervikal cancer in situ eller bröstcancer);
• Okontrollerad pleuravätska, perikardialvätska eller ascites;
• Kliniskt bedömd som icke-operabel eller med fjärrmetastas;
• Allvarlig kardiovaskulär sjukdom inom 12 månader före inkludering, såsom symtomgivande kranskärlssjukdom, kongestiv hjärtsvikt ≥ grad II, okontrollerad arytmi, hjärtinfarkt;
• Samtidig övre gastrointestinal obstruktion/blödning, matsmältningsdysfunktion eller malabsorptionssyndrom;
• Historia av gastrointestinal perforation inom 6 månader före inkludering;
• Samtidig allvarlig okontrollerad infektion eller andra allvarliga okontrollerade komorbiditeter, måttlig eller svår njurfunktionsnedsättning;

• Okontrollerade kardiologiska kliniska symtom eller tillstånd, såsom:

  1. NYHA klass II eller högre hjärtsvikt (se bilaga 5) eller ultraljud visar LVEF <50%;
  2. Instabil angina pectoris;
  3. Hjärtinfarkt inom 1 år före studiestartsbehandling;
  4. Kliniskt signifikant supraventrikulär eller ventrikulär arytmi som kräver behandling eller intervention; (5) QTc > 450 ms (män); QTc > 470 ms (kvinnor) (QTc-intervall beräknat med Fridericias formel; om QTc är abnorm, mät tre gånger i följd med 2-minutersintervall och ta medelvärdet);
• Historia av allergiska reaktioner mot läkemedel som används i denna studie;
• Användning av immunosuppressiva läkemedel inom 4 veckor före första dosen av studiestartsbehandling, exklusive nasala, inhalerade eller andra lokalt administrerade kortikosteroider, eller fysiologiskt doserade systemiska kortikosteroider (dvs. inte överstigande 10 mg/dag prednisolon eller ekvivalenta doser av andra kortikosteroider), eller kortikosteroider använda för kontrastmedelsallergiprofylax;
• Känd historia av allogen organtransplantation eller allogen hematopoetisk stamcellstransplantation;
• Nuvarande interstitiell pneumoni eller interstitiell lungsjukdom, eller tidigare historia av interstitiell pneumoni eller interstitiell lungsjukdom som krävt kortikosteroidbehandling, eller andra lungtillstånd som kan störa bedömning och hantering av immunrelaterad lungtoxicitet, såsom lungfibros, organiserande pneumoni (t.ex. oblitererande bronkiolit), pneumokonios, läkemedelsinducerad pneumoni, idiopatisk pneumoni, eller tecken på aktiv pneumoni vid screeningsbröst-CT eller svår lungfunktionsnedsättning. Strålningspneumonit i strålfältet är tillåten. Aktiv tuberkulos.
• Aktiv autoimmun sjukdom eller historia av autoimmun sjukdom med potentiell återfall (inkluderar men inte begränsat till: autoimmun hepatit, interstitiell pneumoni, uveit, enterit, hypofysit, vaskulit, nefrit, hyperthyreos, hypotyreos [subjekt kontrollerbara endast med hormonersättningsterapi kan inkluderas]); Subjekt med hudtillstånd som inte kräver systemisk behandling (t.ex. vitiligo, psoriasis, alopeci), kontrollerad typ 1-diabetes hanterad med insulin, eller barndomsastma i fullständig remission som inte kräver vuxenintervention kan inkluderas; astmapatienter som kräver bronkdilatatorisk medicinsk intervention exkluderas;
• Användning av immunosuppressiva medel eller systemiska kortikosteroider för immunosuppression inom 14 dagar före studiestartsbehandling (dos > 10 mg/dag prednisolon eller ekvivalent);
• Allvarlig infektion inom 4 veckor före studiestartsbehandling, inkluderar men inte begränsat till sjukhusvistelse på grund av infektion, bakteriemi, eller allvarliga pneumonikomplikationer; terapeutisk antibiotikaadministration (oral eller intravenös) inom 2 veckor före studiestartsbehandling (patienter som får profylaktiska antibiotika, t.ex. för urinvägsinfektionsförebyggande eller kronisk obstruktiv lungsjukdomsexacerbationsförebyggande, är berättigade);
• Patienter med medfödd eller förvärvad immunbrist (t.ex. HIV-infektion);
• Användning av immunosuppressiva läkemedel inom 4 veckor före första dosen;
• Administration av levande försvagade vacciner inom 4 veckor före första dosen eller planerad administration av levande försvagade vacciner under studieperioden;
• Tidigare behandling med andra anti-PD-1-antikroppar eller andra PD-1/PD-L1-riktade immunterapier;
• Palliativ strålbehandling till icke-målläsioner för symtomkontroll är tillåten, förutsatt att den slutfördes minst 2 veckor före studiestartsbehandling och strålbehandlingsrelaterade biverkningar inte har återhämtat sig till ≤CTCAE grad 1;
• Mottagande av annan undersökningsläkemedelsbehandling inom 28 dagar före studiestartsbehandling; Undersökaren bedömde att patienten har andra faktorer som kan påverka studieutfall eller kräver förtida avslutning av denna studie, såsom alkoholmissbruk, substansmissbruk, andra allvarliga medicinska tillstånd (inklusive psykiatriska sjukdomar) som kräver samtidig behandling, allvarliga laboratorieavvikelser, eller åtföljande familje- eller sociala faktorer som kan äventyra patientsäkerheten.