Retlirafusp Alfa-injektion kombineret med kemoterapi til perioperativ behandling af adenokarcinom i gastroøsofageal overgang: En en-armet fase II-studie af sikkerhed og effekt

Inklusionskriterier:

• Patienter, der frivilligt er tilmeldt denne undersøgelse og har underskrevet informerede samtykkeerklæringer;
• Alder 18-75 år, ingen kønsbegrænsninger;
• Histopatologisk bekræftet adenokarcinom i gastroøsofagealovergangen med CPS > 5 og HER2-negativ status;
• Klinisk stadium T3-4aNxM0 gastroøsofagealovergangsadenokarcinom (AJCC/UICC 8. udgave cTNM-stadieinddeling for spiserør/gastroøsofagealovergangskræft); 5. Klinisk vurderet resektabelt Siewert Type I eller Siewert Type II lokalt avanceret gastroøsofagealovergangsadenokarcinom;
• Mindst én målebar læsion til stede, med spiral-CT-scanning mulig for effektvurdering;
• Ingen tidligere antikræftbehandling;
• ECOG performance status: 0-1;

• Tilstrækkelig større organfunktion, der opfylder følgende kriterier (ingen blodkomponenter eller vækstfaktorer administreret inden for 14 dage før randomisering):

  1. Neutrofiler ≥ 1,5 × 10⁹/L; trombocytter ≥ 80 × 10⁹/L; hæmoglobin ≥ 9 g/dL; serumalbumin ≥ 3 g/dL;
  2. Total bilirubin ≤ 1,5 gange øvre normalgrænse (galdedræn tilladt for galdeobstruktion); ALT og AST ≤ 3 gange øvre normalgrænse;
  3. Serumkreatinin ≤ 1,5 gange øvre normalgrænse, kreatininclearance ≥ 50 mL/min;
  4. INR ≤ 1,5 gange øvre normalgrænse og APTT ≤ 1,5 gange øvre normalgrænse (patienter på stabil antikoagulantterapi såsom lavmolekylært heparin eller warfarin med INR inden for terapeutisk interval kan inkluderes i screening); (5) Elektrokardiogram: QTcF ≤ 450 millisekunder (mænd), ≤ 470 millisekunder (kvinder);

  (6) Hjerteultralyd: Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 60%;

• For patienter med aktiv hepatitis B-virus (HBV) infektion: HBV DNA skal være <500 IU/mL (hvis undersøgelsesstedet kun har kopi/mL enheder, så <2500 kopier/mL), og skal have modtaget mindst 14 dages anti-HBV-terapi (baseret på lokal standardbehandling, f.eks. entecavir) før studiebehandlingsstart, med vilje til at fortsætte antiviral terapi gennem hele studieperioden; Patienter med hepatitis C-virus (HCV) RNA positivitet skal modtage antiviral terapi i henhold til lokale standardbehandlingsretningslinjer, med leverfunktion inden for CTCAE grad 1 forhøjelsesområdet;
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ blodgraviditetstest inden for 3 dage før randomisering og acceptere at anvende effektiv prævention under forsøget og i 6 måneder efter behandlingsafslutning. Mænd skal være kirurgisk steriliseret eller acceptere at anvende effektiv prævention under undersøgelsen og i 3 måneder efter behandlingsafslutning.

Eksklusionskriterier:

• Gravide eller ammende patienter;
• Patienter, der har modtaget tidligere antikræftbehandling, herunder kemoterapi, stråleterapi, målrettet terapi eller immunterapi;
• Patienter med andre maligniteter inden for de sidste 5 år (undtagen basalcellecarcinom, overfladisk blærekræft, cervixcarcinoma in situ, eller brystkræft);
• Ukontrolleret pleuraleffusion, perikardialeffusion eller ascites;
• Klinisk vurderet som inoperabel eller med fjernmetastase;
• Alvorlig kardiovaskulær sygdom inden for 12 måneder før tilmelding, såsom symptomatisk koronararteriesygdom, kongestiv hjertesvigt ≥ grad II, ukontrollerede arytmier, myocardieinfarkt;
• Samtidig øvre gastrointestinal obstruktion/blødning, fordøjelsesdysfunktion eller malabsorptionssyndrom;
• Historie for gastrointestinal perforation inden for 6 måneder før tilmelding;
• Samtidig alvorlig ukontrolleret infektion eller andre alvorlige ukontrollerede komorbiditeter, moderat eller svær nyreinsufficiens;

• Ukontrollerede kardiale kliniske symptomer eller tilstande, såsom:

  1. NYHA klasse II eller højere hjertesvigt (se appendiks 5) eller ekokardiografi visende LVEF <50%;
  2. Ustabil angina pectoris;
  3. Myocardieinfarkt inden for 1 år før studiebehandlingsstart;
  4. Klinisk signifikante supraventrikulære eller ventrikulære arytmier, der kræver behandling eller intervention; (5) QTc > 450 ms (mænd); QTc > 470 ms (kvinder) (QTc-interval beregnet ved hjælp af Fridericias formel; hvis QTc er unormal, mål tre på hinanden følgende gange med 2-minutters intervaller og tag gennemsnittet);
• Historie for allergiske reaktioner over for lægemidler anvendt i dette studie;
• Brug af immunsuppressive lægemidler inden for 4 uger før første dosis af studiebehandling, undtagen intranasale, inhalerede eller andre lokalt administrerede kortikosteroider, eller fysiologisk doserede systemiske kortikosteroider (dvs. ikke overstigende 10 mg/dag prednison eller ækvivalente doser af andre kortikosteroider), eller kortikosteroider brugt til kontrastmiddelallergiprofylakse;
• Kendt historie for allogen organtransplantation eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation;
• Nuværende interstitiel pneumoni eller interstitiel lunge sygdom, eller tidligere historie for interstitiel pneumoni eller interstitiel lunge sygdom, der krævede kortikosteroidbehandling, eller andre lungeforhold, der kan forstyrre vurderingen og håndteringen af immunrelateret pulmonal toksicitet, såsom lungefibrose, organiserende pneumoni (f.eks. obliterativ bronkiolitis), pneumokoniose, lægemiddelinduceret pneumoni, idiopatisk pneumoni, eller tegn på aktiv pneumoni på screenings brystcomputertomografi (CT) eller svær lungefunktionsnedsættelse. Stråleinduceret pneumonitis i strålefeltet er tilladt. Aktiv tuberkulose.
• Aktiv autoimmun sygdom eller historie for autoimmun sygdom med potentiale for recidiv (herunder, men ikke begrænset til: autoimmun hepatitis, interstitiel pneumoni, uveitis, enteritis, hypofysitis, vaskulitis, nefritis, hyperthyreose, hypotyreose [deltagere kontrollerbare kun med hormon-substitutionsbehandling kan inkluderes]); Deltagere med hudtilstande, der ikke kræver systemisk behandling (f.eks. vitiligo, psoriasis, alopeci), kontrolleret type 1-diabetes styret med insulin, eller barndomsastma i fuld remission, der ikke kræver voksen intervention, kan inkluderes; astmapatienter, der kræver bronkodilatator medicinsk intervention, er udelukket;
• Brug af immunsuppressive midler eller systemiske kortikosteroider til immunsuppression inden for 14 dage før studiebehandlingsstart (dosis > 10 mg/dag prednison eller ækvivalent);
• Alvorlig infektion inden for 4 uger før studiebehandlingsstart, herunder, men ikke begrænset til, indlæggelse på grund af infektion, bakteriemi eller alvorlige pneumonikomplikationer; terapeutisk antibiotikaadministration (oral eller intravenøs) inden for 2 uger før studiebehandlingsstart (patienter, der modtager profylaktiske antibiotika, f.eks. til forebyggelse af urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom forværring, er berettigede);
• Patienter med medfødt eller erhvervet immundefekt (f.eks. HIV-infektion);
• Brug af immunsuppressive lægemidler inden for 4 uger før første dosis;
• Administration af levende svækkede vacciner inden for 4 uger før første dosis eller planlagt administration af levende svækkede vacciner i løbet af studieperioden;
• Tidligere behandling med andre anti-PD-1-antistoffer eller andre PD-1/PD-L1-målrettede immunterapier;
• Palliativ stråleterapi til ikke-mållæsioner for symptomkontrol er tilladt, forudsat at den blev afsluttet mindst 2 uger før studiebehandlingsstart og stråleterapi-relaterede bivirkninger ikke er gendannet til ≤CTCAE grad 1;
• Modtagelse af anden undersøgelseslægemiddelbehandling inden for 28 dage før studiebehandlingsstart; Undersøgeren vurderede, at patienten har andre faktorer, der kan påvirke studieudfald eller nødvendiggør for tidlig afslutning af denne undersøgelse, såsom alkoholmisbrug, stofmisbrug, andre alvorlige medicinske tilstande (herunder psykiatriske lidelser) krævende samtidig behandling, alvorlige laboratorieabnormiteter, eller ledsagende familie- eller sociale faktorer, der kunne kompromittere patientens sikkerhed.