Retlirafusp Alfa 注射液联合化疗用于食管胃结合部腺癌围手术期治疗：一项单臂、II期安全性与疗效研究

纳入标准：

• 患者自愿参加本研究并签署知情同意书；
• 年龄18-75岁，性别不限；
• 经组织病理学证实的胃食管结合部腺癌，CPS>5且HER2阴性；
• 临床分期为T3-4aNxM0的胃食管结合部腺癌（基于AJCC/UICC第8版食管/胃食管结合部癌cTNM分期）；5. 临床判定可切除的Siewert I型或Siewert II型局部晚期胃食管结合部腺癌；
• 至少存在一个可测量病灶，可进行螺旋CT扫描用于疗效评估；
• 既往未接受过抗癌治疗；
• ECOG体能状态评分：0-1分；

• 主要器官功能充足，符合以下标准（随机分组前14天内未输注血液成分或使用细胞生长因子）：

  1. 中性粒细胞≥1.5×10⁹/L；血小板≥80×10⁹/L；血红蛋白≥9g/dL；血清白蛋白≥3g/dL；
  2. 总胆红素≤正常值上限1.5倍（允许因胆道梗阻行胆汁引流）；ALT和AST≤正常值上限3倍；
  3. 血清肌酐≤正常值上限1.5倍，肌酐清除率≥50mL/min；
  4. INR≤正常值上限1.5倍且APTT≤正常值上限1.5倍（接受稳定抗凝治疗如低分子肝素或华法林且INR在治疗范围内的患者可纳入筛选）；(5) 心电图：QTcF≤450毫秒（男性），≤470毫秒（女性）；

  (6) 心脏超声：左心室射血分数（LVEF）≥60%；

• 对于活动性乙型肝炎病毒（HBV）感染者：HBV DNA必须<500 IU/mL（若研究中心仅使用拷贝/mL单位，则需<2500拷贝/mL），且必须在研究治疗开始前接受至少14天的抗HBV治疗（依据当地标准治疗，如恩替卡韦），并愿意在整个研究期间继续抗病毒治疗；丙型肝炎病毒（HCV）RNA阳性患者必须依据当地标准治疗指南接受抗病毒治疗，且肝功能处于CTCAE 1级升高范围内；
• 有生育能力的女性必须在随机分组前3天内血妊娠试验结果为阴性，并同意在试验期间及治疗结束后6个月内采取有效避孕措施。男性必须已手术绝育或同意在研究期间及治疗结束后3个月内采取有效避孕措施。

排除标准：

• 妊娠或哺乳期患者；
• 既往接受过抗肿瘤治疗的患者，包括化疗、放疗、靶向治疗或免疫治疗；
• 过去5年内患有其他恶性肿瘤（除外基底细胞癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌或乳腺癌）；
• 未控制的胸腔积液、心包积液或腹腔积液；
• 临床判定不可手术或存在远处转移；
• 入组前12个月内患有严重心血管疾病，如症状性冠状动脉疾病、≥II级充血性心力衰竭、未控制的心律失常、心肌梗死；
• 合并上消化道梗阻/出血、消化功能障碍或吸收不良综合征；
• 入组前6个月内有胃肠道穿孔史；
• 合并严重未控制的感染或其他严重未控制的合并症、中度或重度肾功能损害；

• 未控制的心脏临床症状或状况，例如：

  1. NYHA II级或更高级别心力衰竭（见附录5）或超声心动图显示LVEF<50%；
  2. 不稳定型心绞痛；
  3. 研究治疗开始前1年内发生心肌梗死；
  4. 需要治疗或干预的临床显著室上性或室性心律失常；(5) QTc>450毫秒（男性）；QTc>470毫秒（女性）（使用Fridericia公式计算QTc间期；若QTc异常，需间隔2分钟连续测量三次并取平均值）；
• 对本研究使用药物有过敏反应史；
• 研究治疗首次给药前4周内使用过免疫抑制药物，除外鼻内、吸入性或其他局部途径给药的皮质类固醇，或生理剂量的全身性皮质类固醇（即不超过10mg/天泼尼松或其他皮质类固醇等效剂量），或用于造影剂过敏预防的皮质类固醇；
• 已知有同种异体器官移植史或同种异体造血干细胞移植史；
• 目前患有间质性肺炎或间质性肺病，或既往有需要皮质类固醇治疗的间质性肺炎或间质性肺病史，或其他可能干扰免疫相关肺毒性评估和管理的肺部疾病，如肺纤维化、机化性肺炎（如闭塞性细支气管炎）、尘肺、药物性肺炎、特发性肺炎，或筛选期胸部计算机断层扫描（CT）显示活动性肺炎证据或严重肺功能损害。允许放射野内的放射性肺炎。活动性肺结核。
• 活动性自身免疫性疾病或有复发潜能的自身免疫性疾病史（包括但不限于：自身免疫性肝炎、间质性肺炎、葡萄膜炎、肠炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症[仅需激素替代疗法控制的受试者可纳入]）；无需全身治疗的皮肤病患者（如白癜风、银屑病、脱发）、使用胰岛素控制的1型糖尿病患者、或儿童期哮喘已完全缓解且成年后无需干预的受试者可纳入；需要支气管扩张剂医疗干预的哮喘患者除外；
• 研究治疗开始前14天内使用免疫抑制剂或全身性皮质类固醇进行免疫抑制（剂量>10mg/天泼尼松或等效剂量）；
• 研究治疗开始前4周内发生严重感染，包括但不限于因感染住院、菌血症或严重肺炎并发症；研究治疗开始前2周内接受过治疗性抗生素（口服或静脉给药）（接受预防性抗生素的患者，如为预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病急性加重，符合资格）；
• 患有先天性或获得性免疫缺陷（如HIV感染）的患者；
• 首次给药前4周内使用过免疫抑制药物；
• 首次给药前4周内接种过减毒活疫苗，或计划在研究期间接种减毒活疫苗；
• 既往接受过其他抗PD-1抗体或其他靶向PD-1/PD-L1的免疫治疗；
• 允许为控制症状对非靶病灶进行姑息性放疗，前提是放疗在研究治疗开始前至少2周完成，且放疗相关不良事件未恢复至≤CTCAE 1级；
• 研究治疗开始前28天内接受过其他研究药物治疗；研究者判定患者存在其他可能影响研究结果或导致本研究提前终止的因素，如酒精滥用、药物滥用、需要合并治疗的其他严重疾病（包括精神疾病）、严重实验室检查异常，或伴随可能危及患者安全的家庭或社会因素。