Retlirafusp Alfa Injekció Kombinált Kemoterápiával a Gyomorszáj-átmeneti Adenocarcinoma Perioperatív Kezelésére: Egy Egykarú, II. Fázisú Biztonsági és Hatékonysági Vizsgálat

Befogadási kritériumok:

• A betegek önkéntesen csatlakoznak a vizsgálathoz és aláírták a tájékoztatott beleegyezési nyilatkozatot;
• 18-75 év közötti kor, nincs nemi korlátozás;
• Hisztopatológiailag igazolt gastrooesophagealis junction adenocarcinoma CPS > 5 és HER2-negatív státusz;
• Klinikai stádium T3-4aNxM0 gastrooesophagealis junction adenocarcinoma (AJCC/UICC 8. kiadás cTNM stádiumozás nyelőcső/gastrooesophagealis junction rák esetén); 5. Klinikailag meghatározott reszekálható Siewert I. típus vagy Siewert II. típus lokálisan előrehaladott gastrooesophagealis junction adenocarcinoma;
• Legalább egy mérhető lézió jelenléte, spirális CT vizsgálat lehetséges hatékonyságértékeléshez;
• Nincs előző antirákos kezelés;
• ECOG teljesítményállapot: 0-1;

• Adekvát főszerv funkció, amely megfelel a következő kritériumoknak (nincs vérkomponens vagy sejt-növekedési faktor beadása a randomizáció előtt 14 napon belül):

  1. Neutrofilek ≥ 1.5 × 10⁹/L; trombociták ≥ 80 × 10⁹/L; hemoglobin ≥ 9 g/dL; szérum albumin ≥ 3 g/dL;
  2. Teljes bilirubin ≤ 1.5-szerese a felső normálhatárnak (epeúti obstrukció esetén epevezetés megengedett); ALT és AST ≤ 3-szorosa a felső normálhatárnak;
  3. Szérum kreatinin ≤ 1.5-szerese a felső normálhatárnak, kreatinin clearance ≥ 50 mL/perc;
  4. INR ≤ 1.5-szerese a felső normálhatárnak és APTT ≤ 1.5-szerese a felső normálhatárnak (stabil antikoaguláns terápián lévő betegek, például alacsony molekulatömegű heparin vagy varfarin INR a terápiás tartományban, bevonhatók a szűrésbe); (5) Elektrokardiogram: QTcF ≤ 450 milliszekundum (férfiak), ≤ 470 milliszekundum (nők);

  (6) Szívechocardiográfia: Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 60%;

• Aktív hepatitis B vírus (HBV) fertőzéstől szenvedő betegek esetén: HBV DNA < 500 IU/mL (ha a vizsgálati helyen csak copy/mL egységek vannak, akkor < 2500 copy/mL), és legalább 14 napos anti-HBV terápiát kellett kapniuk (helyi szabványos kezelés alapján, pl. entecavir) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt, és hajlandók az antivirális terápia folytatására a vizsgálati időszak alatt; Hepatitis C vírus (HCV) RNS pozitivitású betegeknek a helyi szabványos kezelési irányelvek szerint kell antivirális terápiát kapniuk, májfunkció CTCAE 1. fokú emelkedés tartományán belül;
• A gyermekvállalásra képes nőknek negatív vér terhességi tesztet kell végezni a randomizáció előtt 3 napon belül, és egyet kell érteniük hatékony fogamzásgátlás használatára a vizsgálat alatt és a kezelés befejezése után 6 hónapig. Férfiaknak sebészi sterilizációnak kell átesniük vagy egyet kell érteniük hatékony fogamzásgátlás használatára a vizsgálat alatt és a kezelés befejezése után 3 hónapig.

Kizárási kritériumok:

• Terhes vagy szoptató betegek;
• Betegek, akik korábban antitumor terápiát kaptak, beleértve a kemoterápiát, sugárterápiát, célzott terápiát vagy immunterápiát;
• Betegek, akiknek más malignitása volt az elmúlt 5 évben (kivéve bazális sejtes karcinóma, felszíni hólyagrák, méhnyak carcinoma in situ, vagy emlőrák);
• Nem kontrollált mellkahártya folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy hasi folyadékgyülem;
• Klinikailag meghatározott műtétre alkalmatlan vagy távoli áttéttel rendelkező;
• Súlyos szív- és érrendszeri betegség a bevonás előtt 12 hónapon belül, például tünetes koszorúér betegség, kongesztív szívelégtelenség ≥ II. fokozat, nem kontrollált szívritmuszavar, szívizominfarktus;
• Egyidejű felső gastrointestinalis obstrukció/vérzés, emésztési diszfunkció vagy malabszorpciós szindróma;
• Gastrointestinalis perforáció előzménye a bevonás előtt 6 hónapon belül;
• Egyidejű súlyos nem kontrollált fertőzések vagy egyéb súlyos nem kontrollált komorbiditások, közepes vagy súlyos vesekárosodás;

• Nem kontrollált szív klinikai tünetek vagy állapotok, például:

  1. NYHA II. vagy magasabb fokozatú szívelégtelenség (lásd Függelék 5) vagy echocardiográfia szerint LVEF < 50%;
  2. Instabil angina pectoris;
  3. Szívizominfarktus a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 1 éven belül;
  4. Klinikailag jelentős pitvari vagy kamrai szívritmuszavarok, amelyek kezelést vagy beavatkozást igényelnek; (5) QTc > 450 ms (férfiak); QTc > 470 ms (nők) (QTc intervallum Fridericia képlettel számolva; ha QTc abnormális, mérjék meg három egymást követő alkalommal 2 perces intervallumokkal és vegyék az átlagot);
• Allergiás reakció előzménye a vizsgálatban használt gyógyszerekre;
• Immunszuppresszív gyógyszerek használata a vizsgálati kezelés első adagja előtt 4 héten belül, kivéve intranasális, inhalált vagy egyéb lokálisan alkalmazott kortikoszteroidokat, vagy fiziológiás dózisú szisztémás kortikoszteroidokat (azaz nem haladja meg a 10 mg/nap prednizont vagy egyenértékű dózisú más kortikoszteroidokat), vagy kontrasztanyag allergia profilaxisára használt kortikoszteroidokat;
• Ismert előzménye allogén szervátültetésnek vagy allogén hematopoietikus őssejt transzplantációnak;
• Jelenlegi intersticiális pneumónia vagy intersticiális tüdőbetegség, vagy korábbi intersticiális pneumónia vagy intersticiális tüdőbetegség előzménye, amely kortikoszteroid kezelést igényelt, vagy egyéb tüdőállapotok, amelyek zavarhatják az immun-kapcsolt tüdőtoxicitás értékelését és kezelését, például tüdőfibrózis, organizálódó pneumónia (pl. obliteratív bronchiolitis), pneumoconiosis, gyógyszer-indukált pneumónia, idiopathiás pneumónia, vagy aktív pneumónia bizonyíték a szűrési mellkas számítógépes tomográfián (CT) vagy súlyos tüdőkárosodás. Sugárterápia mezőben lévő sugárpneumonitis megengedett. Aktív tuberkulózis.
• Aktív autoimmun betegség vagy autoimmun betegség előzménye visszaesés potenciállal (beleértve, de nem kizárólagosan: autoimmun hepatitis, intersticiális pneumónia, uveitis, enteritis, hypophysitis, vasculitis, nephritis, hyperthyreosis, hypothyreosis [csak hormonpótló terápiával kontrollálható alanyok bevonhatók]); Bőrbetegségekkel rendelkező alanyok, amelyek nem igényelnek szisztémás kezelést (pl. vitiligo, psoriasis, alopecia), inzulinnal kezelt kontrollált 1-es típusú diabetes, vagy gyermekkori asztma teljes remisszióban, amely nem igényel felnőttkori beavatkozást, bevonhatók; asztmás betegek, akik bronchusdilatátor orvosi beavatkozást igényelnek, kizártak;
• Immunszuppresszív szerek vagy szisztémás kortikoszteroidok használata immun-szuppresszióra a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül (dózis > 10 mg/nap prednizont vagy egyenérték);
• Súlyos fertőzés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan: kórházi kezelés fertőzés miatt, bakteraemia vagy súlyos pneumónia komplikációk; terápiás antibiotikum beadás (orális vagy intravénás) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül (profilaktikus antibiotikumot kapó betegek, pl. húgyúti fertőzés megelőzésére vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség exacerbáció megelőzésére, jogosultak);
• Veleszületett vagy szerzett immunhiányos betegek (pl. HIV fertőzés);
• Immunszuppresszív gyógyszerek használata az első adag előtt 4 héten belül;
• Élő, gyengített védőoltások beadása az első adag előtt 4 héten belül vagy tervezett élő, gyengített védőoltások beadása a vizsgálati időszak alatt;
• Korábbi kezelés más anti-PD-1 antitestekkel vagy egyéb PD-1/PD-L1 célzott immunterápiákkal;
• Megengedett a nem célzott léziók palliatív sugárterápiája tünetkontroll céljából, feltéve, hogy legalább 2 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt befejeződött és a sugárterápiához kapcsolódó mellékhatások nem gyógyultak ≤CTCAE 1. fokig;
• Egyéb vizsgálati gyógyszerkezelés vétele a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül; A vizsgáló úgy ítélte meg, hogy a betegnek más tényezői vannak, amelyek befolyásolhatják a vizsgálati eredményeket vagy előrehozott befejezést tesznek szükségessé ebben a vizsgálatban, például alkoholfogyasztás, anyagvisszaélés, egyéb súlyos egészségügyi állapotok (beleértve a pszichiátriai betegségeket), amelyek egyidejű kezelést igényelnek, súlyos laboratóriumi abnormitások, vagy kísérő családi vagy társadalmi tényezők, amelyek veszélyeztethetik a beteg biztonságát.