Wstrzyknięcie Retlirafusp Alfa w połączeniu z chemioterapią w leczeniu okołooperacyjnym gruczolakoraka połączenia przełykowo-żołądkowego: Jednoramienne, II fazy badanie bezpieczeństwa i skuteczności

Kryteria włączenia:

• Pacjenci dobrowolnie włączeni do badania i podpisali formularze świadomej zgody;
• W wieku 18–75 lat, bez ograniczeń ze względu na płeć;
• Histopatologicznie potwierdzony gruczolak przełykowo-żołądkowego połączenia z CPS > 5 i statusem HER2-ujemnym;
• Kliniczny stopień zaawansowania T3-4aNxM0 gruczolaka przełykowo-żołądkowego połączenia (klasyfikacja cTNM AJCC/UICC 8. wydania dla raka przełyku/połączenia przełykowo-żołądkowego); 5. Klinicznie określony resekcyjny miejscowo zaawansowany gruczolak przełykowo-żołądkowego połączenia typu Siewert I lub typu Siewert II;
• Obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany, z możliwością wykonania tomografii komputerowej spiralnej do oceny skuteczności;
• Brak wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej;
• Stan sprawności ECOG: 0–1;

• Prawidłowa funkcja głównych narządów spełniająca następujące kryteria (bez podawania składników krwi lub czynników wzrostu komórek w ciągu 14 dni przed randomizacją):

  1. Neutrofile ≥ 1,5 × 10⁹/L; płytki krwi ≥ 80 × 10⁹/L; hemoglobina ≥ 9 g/dL; albumina surowicy ≥ 3 g/dL;
  2. Całkowita bilirubina ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (dopuszczalne drenaż żółci w przypadku niedrożności dróg żółciowych); ALT i AST ≤ 3-krotność górnej granicy normy;
  3. Kreatynina surowicy ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy, klirens kreatyniny ≥ 50 mL/min;
  4. INR ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy i APTT ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (pacjenci na stabilnej terapii przeciwzakrzepowej, takiej jak heparyna drobnocząsteczkowa lub warfaryna z INR w zakresie terapeutycznym, mogą być włączeni do badań przesiewowych); (5) Elektrokardiogram: QTcF ≤ 450 milisekund (mężczyźni), ≤ 470 milisekund (kobiety);

  (6) Echokardiografia serca: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 60%;

• Dla pacjentów z aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV): HBV DNA musi być <500 IU/mL (jeśli miejsce badania ma tylko jednostki kopii/mL, to <2500 kopii/mL) i musieli otrzymać co najmniej 14 dni terapii przeciw HBV (zgodnie z lokalnym standardowym leczeniem, np. entekawir) przed rozpoczęciem leczenia badawczego, z gotowością do kontynuowania terapii przeciwwirusowej przez cały okres badania; Pacjenci z dodatnim wynikiem RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) muszą otrzymywać terapię przeciwwirusową zgodnie z lokalnymi wytycznymi standardowego leczenia, z funkcją wątroby w zakresie podwyższenia stopnia 1 CTCAE;
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny test ciążowy z krwi w ciągu 3 dni przed randomizacją i wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni muszą być chirurgicznie wysterylizowani lub zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia.

Kryteria wykluczenia:

• Pacjenci w ciąży lub karmiące piersią;
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniejszą terapię przeciwnowotworową, w tym chemioterapię, radioterapię, terapię celowaną lub immunoterapię;
• Pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi w ciągu ostatnich 5 lat (z wyłączeniem raka podstawnokomórkowego, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka szyjki macicy in situ lub raka piersi);
• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, osierdziowy lub wodobrzusze;
• Klinicznie określone jako nieoperacyjne lub z przerzutami odległymi;
• Cieżka choroba sercowo-naczyniowa w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem, taka jak objawowa choroba wieńcowa, zastoinowa niewydolność serca ≥ II stopnia, niekontrolowana arytmia, zawał mięśnia sercowego;
• Współistniejąca niedrożność/krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego, zaburzenia czynności trawiennej lub zespół złego wchłaniania;
• Wywiad w kierunku perforacji przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem;
• Współistniejące ciężkie niekontrolowane zakażenia lub inne ciężkie niekontrolowane choroby współistniejące, umiarkowane lub ciężkie upośledzenie czynności nerek;

• Niekontrolowane objawy kliniczne serca lub stany, takie jak:

  1. Niewydolność serca w klasie NYHA II lub wyższej (patrz Załącznik 5) lub echokardiografia wykazująca LVEF <50%;
  2. Niestabilna dławica piersiowa;
  3. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 1 roku przed rozpoczęciem leczenia badawczego;
  4. Klinicznie istotne arytmie nadkomorowe lub komorowe wymagające leczenia lub interwencji; (5) QTc > 450 ms (mężczyźni); QTc > 470 ms (kobiety) (interwał QTc obliczony za pomocą wzoru Fridericii; jeśli QTc jest nieprawidłowy, zmierz trzy razy z rzędu w odstępach 2-minutowych i weź średnią);
• Wywiad w kierunku reakcji alergicznych na leki stosowane w tym badaniu;
• Stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badawczego, z wyłączeniem kortykosteroidów donosowych, wziewnych lub innych podawanych miejscowo, lub fizjologicznie dawkowanych kortykosteroidów ogólnoustrojowych (tj. nieprzekraczających 10 mg/dzień prednizonu lub równoważnych dawek innych kortykosteroidów), lub kortykosteroidów stosowanych w profilaktyce alergii na środki kontrastowe;
• Znany wywiad w kierunku allogenicznego przeszczepu narządu lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych hematopoezy;
• Obecne śródmiąższowe zapalenie płuc lub choroba śródmiąższowa płuc, lub wcześniejszy wywiad w kierunku śródmiąższowego zapalenia płuc lub choroby śródmiąższowej płuc wymagającej leczenia kortykosteroidami, lub inne schorzenia płuc, które mogą zakłócać ocenę i postępowanie w przypadku immunologicznej toksyczności płucnej, takie jak zwłóknienie płuc, organizujące się zapalenie płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), pylica, polekowe zapalenie płuc, idiopatyczne zapalenie płuc lub dowody aktywnego zapalenia płuc w badaniu przesiewowym klatki piersiowej tomografii komputerowej (TK) lub ciężkie upośledzenie czynności płuc. Dopuszczalne jest popromienne zapalenie płuc w polu napromieniania. Aktywna gruźlica.
• Aktywna choroba autoimmunologiczna lub wywiad w kierunku choroby autoimmunologicznej z potencjałem nawrotu (w tym, ale nie ograniczając się do: autoimmunologicznego zapalenia wątroby, śródmiąższowego zapalenia płuc, zapalenia błony naczyniowej oka, zapalenia jelit, zapalenia przysadki, zapalenia naczyń, zapalenia nerek, nadczynności tarczycy, niedoczynności tarczycy [osoby kontrolowane wyłącznie za pomocą hormonalnej terapii zastępczej mogą być włączone]); Osoby ze schorzeniami skóry niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego (np. bielactwo, łuszczyca, łysienie), kontrolowaną cukrzycą typu 1 zarządzaną insuliną, lub dziecięcą astmą w całkowitej remisji niewymagającą interwencji w wieku dorosłym mogą być włączone; pacjenci z astmą wymagającą interwencji medycznej z użyciem leków rozszerzających oskrzela są wykluczeni;
• Stosowanie środków immunosupresyjnych lub kortykosteroidów ogólnoustrojowych w celu immunosupresji w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego (dawka > 10 mg/dzień prednizonu lub równoważna);
• Cieżka infekcja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badawczego, w tym, ale nie ograniczając się do hospitalizacji z powodu infekcji, bakteriemii lub powikłań ciężkiego zapalenia płuc; podawanie antybiotyków terapeutycznych (doustnych lub dożylnych) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badawczego (pacjenci otrzymujący antybiotyki profilaktyczne, np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, są uprawnieni);
• Pacjenci z wrodzonym lub nabytym niedoborem odporności (np. zakażenie HIV);
• Stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką;
• Podanie atenuowanych szczepionek żywych w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką lub planowane podanie atenuowanych szczepionek żywych w okresie badania;
• Poprzednie leczenie innymi przeciwciałami anty-PD-1 lub innymi immunoterapiami celowanymi w PD-1/PD-L1;
• Dopuszczalna jest paliatywna radioterapia do zmian niecelowych w celu kontroli objawów, pod warunkiem że została zakończona co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badawczego i zdarzenia niepożądane związane z radioterapią nie ustąpiły do ≤CTCAE stopnia 1;
• Otrzymanie innego leczenia lekiem badawczym w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego; Badacz ustalił, że pacjent ma inne czynniki, które mogą wpływać na wyniki badania lub wymagać przedwczesnego zakończenia tego badania, takie jak nadużywanie alkoholu, nadużywanie substancji, inne poważne schorzenia medyczne (w tym zaburzenia psychiczne) wymagające leczenia towarzyszącego, ciężkie nieprawidłowości laboratoryjne lub towarzyszące czynniki rodzinne lub społeczne, które mogłyby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta.