Retlirafusp Alfa-injectie gecombineerd met chemotherapie voor perioperatieve behandeling van adenocarcinoom van de oesofagogastrische junctie: een eenarmige fase II-studie naar veiligheid en werkzaamheid

Inclusiecriteria:

• Patiënten die vrijwillig deelnemen aan deze studie en een geïnformeerde toestemmingsverklaring hebben ondertekend;
• Leeftijd 18-75 jaar, geen geslachtsbeperkingen;
• Histopathologisch bevestigd adenocarcinoom van de gastro-oesofageale junctie met CPS > 5 en HER2-negatieve status;
• Klinisch stadium T3-4aNxM0 gastro-oesofageaal junctie adenocarcinoom (AJCC/UICC 8e editie cTNM-stadiëring voor slokdarm-/oesofagogastrische junctiekanker); 5. Klinisch bepaald reseceerbaar Siewert Type I of Siewert Type II lokaal gevorderd gastro-oesofageaal junctie adenocarcinoom;
• Ten minste één meetbare laesie aanwezig, met spiraal-CT-scan mogelijk voor effectiviteitsbeoordeling;
• Geen eerdere antitumortherapie;
• ECOG-prestatiestatus: 0-1;

• Voldoende functie van de belangrijkste organen die voldoet aan de volgende criteria (geen bloedcomponenten of celgroeifactoren toegediend binnen 14 dagen vóór randomisatie):

  1. Neutrofielen ≥ 1,5 × 10⁹/L; trombocyten ≥ 80 × 10⁹/L; hemoglobine ≥ 9 g/dL; serumalbumine ≥ 3 g/dL;
  2. Totaal bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (galwegdrainage toegestaan bij galwegobstructie); ALT en AST ≤ 3 keer de bovengrens van normaal;
  3. Serumcreatinine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal, creatinineklaring ≥ 50 mL/min;
  4. INR ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal en APTT ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (patiënten met stabiele antistollingstherapie zoals laagmoleculair gewicht heparine of warfarine met INR binnen het therapeutisch bereik kunnen worden gescreend); (5) Elektrocardiogram: QTcF ≤ 450 milliseconden (mannen), ≤ 470 milliseconden (vrouwen);

  (6) Cardiale echografie: Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥ 60%;

• Voor patiënten met actieve hepatitis B-virus (HBV)-infectie: HBV-DNA moet <500 IU/mL zijn (als de studieplaats alleen kopieën/mL-eenheden heeft, dan <2500 kopieën/mL), en moet ten minste 14 dagen anti-HBV-therapie hebben ontvangen (op basis van lokale standaardbehandeling, b.v. entecavir) vóór aanvang van de studiebehandeling, met bereidheid om antivirale therapie gedurende de hele studieperiode voort te zetten; Patiënten met hepatitis C-virus (HCV) RNA-positiviteit moeten antivirale therapie ontvangen volgens lokale standaardbehandelingsrichtlijnen, met leverfunctie binnen het bereik van CTCAE graad 1 verhoging;
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve bloedzwangerschapstest hebben binnen 3 dagen vóór randomisatie en instemmen met effectieve anticonceptie tijdens de proef en gedurende 6 maanden na voltooiing van de behandeling. Mannen moeten chirurgisch gesteriliseerd zijn of instemmen met effectieve anticonceptie tijdens de studie en gedurende 3 maanden na voltooiing van de behandeling.

Exclusiecriteria:

• Zwangere of borstvoedende patiënten;
• Patiënten die eerder antitumortherapie hebben ontvangen, inclusief chemotherapie, radiotherapie, doelgerichte therapie of immunotherapie;
• Patiënten met andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar (uitgezonderd basaalcelcarcinoom, oppervlakkige blaaskanker, cervixcarcinoom in situ of borstkanker);
• Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites;
• Klinisch bepaald als niet-operabel of met uitzaaiingen op afstand;
• Ernstige cardiovasculaire ziekte binnen 12 maanden vóór inschrijving, zoals symptomatische coronaire hartziekte, congestief hartfalen ≥ graad II, ongecontroleerde aritmie, myocardinfarct;
• Gelijktijdige bovenste gastro-intestinale obstructie/bloeding, spijsverteringsdisfunctie of malabsorptiesyndroom;
• Voorgeschiedenis van gastro-intestinale perforatie binnen 6 maanden vóór inschrijving;
• Gelijktijdige ernstige ongecontroleerde infecties of andere ernstige ongecontroleerde comorbiditeiten, matige of ernstige nierinsufficiëntie;

• Ongecontroleerde cardiale klinische symptomen of aandoeningen, zoals:

  1. NYHA klasse II of hoger hartfalen (zie bijlage 5) of echocardiografie met LVEF <50%;
  2. Onstabiele angina pectoris;
  3. Myocardinfarct binnen 1 jaar vóór aanvang van de studiebehandeling;
  4. Klinisch significante supraventriculaire of ventriculaire aritmieën die behandeling of interventie vereisen; (5) QTc > 450 ms (mannen); QTc > 470 ms (vrouwen) (QTc-interval berekend met Fridericia's formule; als QTc abnormaal is, meet driemaal achter elkaar met tussenpozen van 2 minuten en neem het gemiddelde);
• Voorgeschiedenis van allergische reacties op geneesmiddelen gebruikt in deze studie;
• Gebruik van immunosuppressiva binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de studiebehandeling, exclusief intranasaal, geïnhaleerd of lokaal toegediende corticosteroïden, of fysiologisch gedoseerde systemische corticosteroïden (d.w.z. niet meer dan 10 mg/dag prednison of equivalente doses andere corticosteroïden), of corticosteroïden gebruikt voor profylaxe van contrastmiddelallergie;
• Bekende voorgeschiedenis van allogene orgaantransplantatie of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie;
• Huidige interstitiële pneumonie of interstitiële longziekte, of eerdere voorgeschiedenis van interstitiële pneumonie of interstitiële longziekte die corticosteroïdentherapie vereiste, of andere longaandoeningen die de beoordeling en behandeling van immuungerelateerde pulmonale toxiciteit kunnen beïnvloeden, zoals longfibrose, organiserende pneumonie (b.v. obliteratieve bronchiolitis), pneumoconiose, geneesmiddelgeïnduceerde pneumonie, idiopathische pneumonie, of bewijs van actieve pneumonie op screening thoraxcomputertomografie (CT) of ernstige longinsufficiëntie. Stralingspneumonitis in het bestralingsveld is toegestaan. Actieve tuberculose.
• Actieve auto-immuunziekte of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte met mogelijkheid tot recidief (inclusief maar niet beperkt tot: auto-immuunhepatitis, interstitiële pneumonie, uveïtis, enteritis, hypofysitis, vasculitis, nefritis, hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie [proefpersonen alleen controleerbaar met hormoonvervangende therapie kunnen worden opgenomen]); Proefpersonen met huidziekten die geen systemische behandeling vereisen (b.v. vitiligo, psoriasis, alopecia), gecontroleerde type 1 diabetes beheerd met insuline, of kinderasthma in volledige remissie die geen volwassen interventie vereist, kunnen worden opgenomen; astmapatiënten die bronchodilatatoren medische interventie vereisen, worden uitgesloten;
• Gebruik van immunosuppressiva of systemische corticosteroïden voor immunosuppressie binnen 14 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling (dosis > 10 mg/dag prednison of equivalent);
• Ernstige infectie binnen 4 weken vóór aanvang van de studiebehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname door infectie, bacteriëmie of ernstige pneumoniecomplicaties; therapeutische antibioticatoediening (oraal of intraveneus) binnen 2 weken vóór aanvang van de studiebehandeling (patiënten die profylactische antibiotica ontvangen, b.v. voor preventie van urineweginfectie of preventie van exacerbatie van chronische obstructieve longziekte, komen in aanmerking);
• Patiënten met congenitale of verworven immunodeficiëntie (b.v. HIV-infectie);
• Gebruik van immunosuppressiva binnen 4 weken vóór eerste dosis;
• Toediening van levend verzwakte vaccins binnen 4 weken vóór eerste dosis of geplande toediening van levend verzwakte vaccins tijdens de studieperiode;
• Eerdere behandeling met andere anti-PD-1-antilichamen of andere PD-1/PD-L1-gerichte immunotherapieën;
• Palliatieve radiotherapie voor niet-doellaesies voor symptoomcontrole is toegestaan, mits voltooid ten minste 2 weken vóór aanvang van de studiebehandeling en radiotherapie-gerelateerde bijwerkingen niet zijn hersteld tot ≤CTCAE graad 1;
• Ontvangst van andere onderzoeksgeneesmiddelbehandeling binnen 28 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling; De onderzoeker bepaalde dat de patiënt andere factoren heeft die de studieresultaten kunnen beïnvloeden of vroegtijdige beëindiging van deze studie noodzakelijk maken, zoals alcoholmisbruik, middelenmisbruik, andere ernstige medische aandoeningen (inclusief psychiatrische stoornissen) die gelijktijdige behandeling vereisen, ernstige laboratoriumafwijkingen of begeleidende familiale of sociale factoren die de patiëntveiligheid in gevaar kunnen brengen.