ステージIV肺がんに対する腫瘍内シスプラチンの第1B相試験

背景：

非小細胞肺癌（NSCLC）は、米国におけるがん関連死亡の主要な原因です。 肺癌治療の主力は依然として白金系化学療法です。 最も一般的に使用される薬剤の一つはシスプラチンであり、これはがん細胞に対して高い毒性を持つためです。 シスプラチンはDNAと結合し、鎖を架橋することで有糸分裂を阻害し、その結果アポトーシスと細胞死を引き起こします。 しかし、近年では、シスプラチンには単なる細胞死に関連する効果を超えた免疫調節作用があることが認識されています。 シスプラチンは主要組織適合遺伝子複合体（MHCクラス1）のアップレギュレーション、エフェクター細胞の動員と増殖の促進、細胞傷害性エフェクター細胞の活性化、免疫抑制環境のダウンレギュレーションを促進することが示されています。 重要なことに、シスプラチンが免疫系を調節するメカニズムは、致死量以下の用量でも存在する可能性があります。 実際、ペムブロリズマブに静脈内（i.v.）白金剤を追加すると、ステージIV NSCLCにおける免疫チェックポイント阻害の有効性が高まります。

NSCLCの治療における多くの標準的レジメンは白金剤を含みますが、このアプローチは重大な毒性と関連しています。 全身的なi.v.シスプラチンは40以上の有害作用と関連しており、最も一般的なのは腎毒性ですが、消化器系、血液系、心臓系、肝臓系の有害事象も一般的に含まれます。 これらのオフターゲット効果は患者の生活の質と薬剤の忍容性を大きく損ない、その結果、薬剤を投与できる用量と頻度が制限されます。 ステージIV NSCLCでは、白金系化学療法が緩和ケアと比較して死亡を早める可能性があるというエビデンスがあります。 免疫療法にi.v.化学療法を追加すると、有害事象が劇的かつ相乗的に増加します。 実際、シスプラチンのFDAガイダンス文書は、この薬剤の化学療法薬としては非典型的な特徴、すなわち腫瘍組織よりも正常組織でより高く吸収されることを強調しています。

したがって、シスプラチンの直接腫瘍内投与は、全身的な有害作用を劇的に減少させると同時に、ステージIV NSCLCに対するその後の免疫療法の有効性を最適化するための免疫アジュバント効果を提供する可能性があります。

直接腫瘍内投与の一つのアプローチは、気管支内超音波ガイド下経気管支針注入によるシスプラチン投与（EBUS-TBNIシスプラチン）です。 統合超音波装置を備えた気管支鏡を使用して、針を通じて気道に隣接する腫瘍に直接シスプラチンを投与します。 この療法は、以前に放射線照射された領域での再発肺癌の治療として評価されています。 患者は週に1回（1サイクル）、3週間にわたって気管支鏡手順を受けます。 我々の以前の多施設共同研究では、EBUS-TBNIシスプラチンにより治療された腫瘍の71%に完全または部分奏効が認められました。 再発がんに対するEBUS-TBNIシスプラチンの腫瘍細胞毒性が実証されていること、シスプラチンが免疫応答を増強する可能性があること、および静脈内投与に関連する全身毒性を考慮すると、EBUS-TBNIシスプラチンを一次治療設定での術前補助療法として評価することが重要です。 重要なことに、このアプローチは標準治療に追加されるものであり、現在の治療アプローチを置き換えるものではなく、治療開始までの時間を劇的に短縮し、免疫療法の有効性を改善する可能性があります。

第1B相では、全身療法開始前に、3回の手順（1週間間隔）にわたって、腫瘍体積と形態に基づく投与量を試験します。 診断と同じ手順で最初の投与が行われる3回の腫瘍内シスプラチン投与が治療コースとして選択されました。これは標準治療を遅らせないためです。 各手順において、低または高微小血管領域のいずれかが投与対象としてターゲットされます。

仮説：

肺腫瘍内の低微小血管密度領域に、画像誘導・計算機選択された用量の腫瘍内シスプラチンを投与することは安全であり、薬剤保持の改善をもたらす。

研究対象集団：

同意が可能な患者は、18歳以上、Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）パフォーマンスステータス0-2、多職種検討後に既知または疑いのあるステージIV転移性非小細胞肺癌（NSCLC）を有する患者。

研究デザイン：

これは、EBUS-TBNIを介して投与されるステージIV肺癌に対する腫瘍内術前補助シスプラチンの無作為化、単盲検、3+3デザインの第1相研究です。 主要エンドポイントは安全性です。 この研究は患者内アプローチを採用し、すべての患者が3回のEBUS-TBNI手順（1週間間隔）を受け、その際に投与量は低または高微小血管領域のいずれかに（無作為に）投与されます。

初期投与レベルは腫瘍被覆率95%です。 腫瘍形態と体積は各参加者の術前CTスキャンから取得されます。 投与される用量は、目標腫瘍被覆率（例：腫瘍の95%を被覆するために必要な用量）に基づく検証済み計算モデルを使用して計算されます。

用量漸増コホートは98%です。 用量漸減コホートは90%被覆率です。 漸増/漸減は標準的な3+3デザインで行われます。

エンドポイント評価：

主要エンドポイント：

安全性（用量制限毒性、DLT）、CTCAE（有害事象共通用語基準）v6.0で定義。 CTCAEグレード3以上はDLTとみなされます。 用量漸増は行わず、統計セクションで説明されているように標準的な3+3用量減少が行われます。 簡潔に言えば、患者の治療レジメン内でのCTCAEグレード3の事象は、研究からの中止およびそれ以上の手順（参加者が治療レジメンを完了していない場合）をもたらします。

副次エンドポイント：

1）低微小血管領域対高微小血管領域による保持シスプラチン量。