Phase-1B-Studie zur intratumoralen Cisplatin-Gabe bei Lungenkrebs im Stadium IV

Begründung:

Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) ist die häufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle in den Vereinigten Staaten. Die Hauptstütze der Therapie bei Lungenkrebs bleibt die platinbasierte Chemotherapie. Eines der am häufigsten verwendeten Medikamente ist Cisplatin, da es für Krebszellen hochtoxisch ist. Cisplatin bindet an DNA, vernetzt Stränge und hemmt dadurch die Mitose, was wiederum zu Apoptose und Zelltod führt. Es wurde jedoch in jüngerer Zeit erkannt, dass Cisplatin immunmodulatorische Effekte hat, die über die rein zelltodbezogenen hinausgehen. Es wurde gezeigt, dass Cisplatin den Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC-Klasse 1) hochreguliert, die Rekrutierung und Proliferation von Effektorzellen fördert, die Aktivität zytotoxischer Effektorzellen hochreguliert und die immunsuppressive Umgebung herunterreguliert. Wichtig ist, dass die Mechanismen, durch die Cisplatin das Immunsystem moduliert, auch bei subletalen Dosen vorhanden sein können. Tatsächlich erhöht die Zugabe eines intravenösen (i.v.) Platinmittels zu Pembrolizumab die Wirksamkeit der Immun-Checkpoint-Blockade bei NSCLC im Stadium IV.

Obwohl viele Standardregime zur Behandlung von NSCLC ein Platinmittel beinhalten, ist dieser Ansatz mit erheblicher Toxizität verbunden. Systemisches i.v. Cisplatin ist mit mehr als 40 unerwünschten Wirkungen verbunden; die häufigste ist Nephrotoxizität, aber häufig können auch gastrointestinale, hämatologische, kardiale und hepatische Ereignisse auftreten. Diese Off-Target-Effekte beeinträchtigen die Lebensqualität und Toleranz des Patienten erheblich, was wiederum die Dosis und Häufigkeit der Verabreichung des Medikaments begrenzt. Bei NSCLC im Stadium IV gibt es Hinweise darauf, dass platinbasierte Chemotherapie im Vergleich zur Palliativversorgung den Tod beschleunigen kann. Die Hinzufügung von i.v. Chemotherapie zur Immuntherapie führt zu einem dramatischen und synergistischen Anstieg unerwünschter Ereignisse. Tatsächlich hebt das FDA-Leitliniendokument für Cisplatin eine Eigenschaft dieses Medikaments hervor, die für Chemotherapeutika untypisch ist, nämlich dass es in normalen Geweben stärker absorbiert wird als in Tumorgewebe.

Die direkte intratumorale Verabreichung von Cisplatin hat somit das Potenzial, systemische Nebenwirkungen drastisch zu reduzieren und gleichzeitig einen Immunadjuvanseffekt zu bieten, um die Wirksamkeit nachfolgender Immuntherapie bei NSCLC im Stadium IV zu optimieren.

Ein Ansatz für die direkte intratumorale Verabreichung ist die endobronchiale ultraschallgeführte transbronchiale Nadelinjektion von Cisplatin (EBUS-TBNI-Cisplatin). Ein Bronchoskop mit integriertem Ultraschall wird verwendet, um Cisplatin über eine Nadel direkt in Tumore zu injizieren, die neben den Atemwegen liegen. Diese Therapie wurde als Behandlung für rezidivierenden Lungenkrebs in einem zuvor bestrahlten Bereich evaluiert. Patienten unterziehen sich wöchentlich (ein Zyklus) für 3 Wochen einem bronchoskopischen Eingriff. Unsere frühere multizentrische Studie zu EBUS-TBNI-Cisplatin zeigte ein 71%iges komplettes oder partielles Ansprechen des behandelten Tumors. Angesichts der nachgewiesenen Tumorzytotoxizität von EBUS-TBNI-Cisplatin bei rezidivierendem Krebs, der potenziellen Fähigkeit von Cisplatin, die Immunantwort zu verstärken, und der systemischen Toxizität, die mit der IV-Verabreichung verbunden ist, ist es entscheidend, EBUS-TBNI-Cisplatin als neoadjuvante Therapie in der Erstlinienbehandlung zu evaluieren. Wichtig ist, dass dieser Ansatz zusätzlich zur Standardtherapie ist, keine derzeitige therapeutische Vorgehensweise ersetzt und das Potenzial hat, die Zeit bis zur Behandlung drastisch zu verkürzen und die Wirksamkeit der Immuntherapie zu verbessern.

In Phase 1B testen wir die Dosierung basierend auf Tumorgröße und -morphologie im Verlauf von 3 Eingriffen im Abstand von 1 Woche vor Beginn der systemischen Therapie. Drei intratumorale Cisplatin-Verabreichungen, wobei die erste typischerweise im gleichen Eingriff wie die Diagnose erfolgt, wurden als Behandlungsverlauf gewählt, da dies die Standardtherapie nicht verzögern würde. Während jedes Eingriffs wird entweder eine Region mit niedriger oder hoher Mikrovaskulatur für die Verabreichung anvisiert.

HYPOTHESE:

Die Verabreichung einer bildgebend gestützten, computergestützt ausgewählten Dosis von intratumoralem Cisplatin in Regionen mit niedriger Mikrogefäßdichte innerhalb eines Lungentumors wird sicher sein und zu einer verbesserten Wirkstoffretention führen.

STUDIENPOPULATION:

Für die Einwilligung infrage kommende Patienten werden 18 Jahre oder älter sein, mit einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score von 0-2. Patienten haben nach multidisziplinärer Überprüfung einen bekannten oder vermuteten NSCLC im Stadium IV, metastasiert.

STUDIENDESIGN:

Dies ist eine randomisierte, einfachblinde, 3+3 Phase-1-Studie von intratumoralem neoadjuvantem Cisplatin für Lungenkrebs im Stadium IV, verabreicht via EBUS-TBNI. Der primäre Endpunkt ist Sicherheit. Diese Studie nutzt einen Within-Patient-Ansatz, bei dem alle Patienten drei EBUS-TBNI-Eingriffe im Abstand von 1 Woche durchlaufen, wobei die Dosis in eine Region mit niedriger oder hoher Mikrovaskulatur verabreicht wird (randomisiert).

Das initiale Dosisniveau wird 95% Tumorabdeckung sein. Tumormorphologie und -volumen werden aus dem präoperativen CT-Scan jedes Teilnehmers ermittelt. Die zu verabreichende Dosis wird unter Verwendung des validierten Computermodells basierend auf der angestrebten %-Tumorabdeckung berechnet (z.B. Dosis, die benötigt wird, um 95% des Tumors abzudecken).

Die Dosis-Eskalationskohorte beträgt 98%. Die Dosis-Deeskalationskohorte beträgt 90% Abdeckung). Eskalation/Deeskalation erfolgt im standardmäßigen 3+3-Design.

ENDPUNKT-AUSWERTUNG:

Primärer Endpunkt:

Sicherheit (dosislimitierende Toxizität, DLT), definiert durch CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) v 6.0. CTCAE Grad 3 oder höher wird als DLT betrachtet. Es wird keine Dosiseskalation geben, aber eine standardmäßige 3+3-Dosisreduktion wird wie im statistischen Abschnitt beschrieben durchgeführt. Kurz gesagt, jedes CTCAE-Grad-3-Ereignis innerhalb des Behandlungsschemas eines Patienten führt zum Abbruch der Studie und keinen weiteren Eingriffen (wenn der Teilnehmer das Behandlungsschema nicht abgeschlossen hat).

Sekundäre Endpunkte:

1) Retinierte Cisplatinmasse in Regionen mit niedriger versus hoher Mikrovaskulatur.