Studio di Fase 1B sul Cisplatino Intratumorale per il Carcinoma Polmonare in Stadio IV

Razionale:

Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) è la principale causa di morte correlata al cancro negli Stati Uniti. La terapia principale per il cancro del polmone rimane la chemioterapia a base di platino. Uno degli agenti più comunemente utilizzati è il cisplatino, poiché è altamente tossico per le cellule tumorali. Il cisplatino si lega al DNA, creando legami incrociati tra i filamenti e inibendo così la mitosi, che a sua volta porta all'apoptosi e alla morte della cellula. Tuttavia, recentemente è stato riconosciuto che il cisplatino ha effetti immunomodulatori che vanno oltre quelli legati alla semplice morte cellulare. È stato dimostrato che il cisplatino aumenta l'espressione del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC classe 1), promuove il reclutamento e la proliferazione delle cellule effettrici, aumenta l'attività delle cellule effettrici citotossiche e riduce l'ambiente immunosoppressivo. È importante sottolineare che i meccanismi attraverso i quali il cisplatino modula il sistema immunitario possono essere presenti anche a dosi subletali. Infatti, l'aggiunta di un agente al platino per via endovenosa (i.v.) al pembrolizumab aumenta l'efficacia del blocco del checkpoint immunitario nel NSCLC in stadio IV.

Sebbene molti regimi standard per il trattamento del NSCLC includano un agente al platino, questo approccio è associato a una tossicità significativa. Il cisplatino sistemico per via i.v. è associato a più di 40 effetti indesiderati; il più comune è la nefrotossicità, ma possono comunemente includere eventi gastrointestinali, ematologici, cardiaci ed epatici. Questi effetti fuori bersaglio compromettono notevolmente la qualità della vita del paziente e la tolleranza al farmaco, il che a sua volta limita la dose e la frequenza con cui il farmaco può essere somministrato. Nel NSCLC in stadio IV ci sono prove che la chemioterapia a base di platino possa accelerare la morte rispetto alle cure palliative. L'aggiunta di chemioterapia i.v. all'immunoterapia comporta un aumento drammatico e sinergico degli eventi avversi. Infatti, il documento di orientamento della FDA per il cisplatino evidenzia una caratteristica di questo farmaco atipica per i chemioterapici, ovvero che viene assorbito maggiormente nei tessuti normali che nel tessuto tumorale.

La somministrazione intratumorale diretta del cisplatino ha quindi il potenziale di ridurre drasticamente gli effetti sistemici avversi fornendo al contempo un effetto immunoadiuvante per ottimizzare l'efficacia dell'immunoterapia successiva per il NSCLC in stadio IV.

Un approccio per la somministrazione intratumorale diretta è l'iniezione transbronchiale di cisplatino guidata da ecografia endobronchiale (EBUS-TBNI cisplatino). Viene utilizzato un broncoscopio con ecografo integrato per somministrare il cisplatino, attraverso un ago, direttamente nei tumori adiacenti alle vie aeree. Questa terapia è stata valutata come trattamento per il cancro del polmone recidivante in un campo precedentemente irradiato. I pazienti vengono sottoposti a una procedura broncoscopica a settimana (un ciclo) per 3 settimane. Il nostro precedente studio multicentrico su EBUS-TBNI cisplatino ha dimostrato una risposta completa o parziale del 71% del tumore trattato. Data la dimostrata citotossicità tumorale di EBUS-TBNI cisplatino per il cancro recidivante, la potenziale capacità del cisplatino di potenziare la risposta immunitaria e la tossicità sistemica associata alla somministrazione per via endovenosa, è fondamentale valutare EBUS-TBNI cisplatino come terapia neoadiuvante in prima linea. È importante sottolineare che questo approccio si aggiunge allo standard di cura, non sostituisce alcun approccio terapeutico attuale e ha il potenziale di ridurre drasticamente il tempo al trattamento e migliorare l'efficacia dell'immunoterapia.

Nella Fase 1B testeremo il dosaggio basato sul volume e sulla morfologia del tumore nel corso di 3 procedure, a 1 settimana di distanza, prima dell'inizio della terapia sistemica. Sono state scelte tre somministrazioni intratumorali di cisplatino, con la prima tipicamente somministrata nella stessa procedura della diagnosi, come corso di trattamento poiché non ritarderebbe la terapia standard di cura. Durante ciascuna delle procedure verrà presa di mira per la somministrazione una regione a bassa o alta microvascolarizzazione.

IPOTESI:

La somministrazione di una dose di cisplatino intratumorale abilitata per imaging e selezionata computazionalmente in regioni di bassa densità microvascolare all'interno di un tumore polmonare sarà sicura e comporterà un miglioramento della ritenzione del farmaco

POPOLAZIONE DELLO STUDIO:

I pazienti idonei al consenso avranno 18 anni o più, punteggio di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2. I pazienti avranno un carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) metastatico in stadio IV noto o sospetto dopo revisione multidisciplinare

DISEGNO DELLO STUDIO:

Questo è uno studio randomizzato, in singolo cieco, 3+3, di Fase 1 sul Cisplatino Neoadiuvante Intratumorale per il Cancro del Polmone in Stadio IV somministrato tramite EBUS-TBNI. L'endpoint primario è la sicurezza. Questo studio utilizza un approccio intra-paziente con tutti i pazienti sottoposti a tre procedure EBUS-TBNI, a 1 settimana di distanza, in cui la dose verrà somministrata in una regione a bassa o alta microvascolarizzazione (randomizzata).

Il livello di dose iniziale sarà una copertura del 95% del tumore. La morfologia e il volume del tumore saranno ottenuti dalla TC preoperatoria di ciascun partecipante. La dose da somministrare sarà calcolata utilizzando il modello computazionale validato basato sulla percentuale di copertura del tumore obiettivo (ad es. dose necessaria per coprire il 95% del tumore).

La coorte di escalation di dose è del 98%. La coorte di de-escalation di dose è del 90% di copertura). L'escalation/de-escalation avverrà secondo il design standard 3+3.

VALUTAZIONE DEGLI ENDPOINT:

Endpoint Primario:

Sicurezza (tossicità dose limitante, DLT), come definita da CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) v 6.0. Un grado CTCAE 3 o superiore sarà considerato una DLT. Non ci sarà escalation di dose ma verrà eseguita una riduzione di dose standard 3+3 come descritto nella sezione statistica. In breve, qualsiasi evento di grado CTCAE 3 all'interno del regime di trattamento di un paziente comporterà l'interruzione dello studio e nessuna ulteriore procedura (se il partecipante non ha completato il regime di trattamento).

Endpoint Secondari:

1) Massa di cisplatino trattenuta per regioni a bassa versus alta microvascolarizzazione.