Badanie fazy 1B dotyczące doszczepiennego podawania cisplatyny w przypadku raka płuca w stadium IV

Uzasadnienie:

Rak płuca niedrobnokomórkowy (NSCLC) jest główną przyczyną zgonów związanych z nowotworami w Stanach Zjednoczonych. Podstawą leczenia raka płuca pozostaje chemioterapia oparta na związkach platyny. Jednym z najczęściej stosowanych środków jest cisplatyna, ponieważ jest wysoce toksyczna dla komórek nowotworowych. Cisplatyna wiąże się z DNA, tworząc wiązania krzyżowe między nićmi, co hamuje mitozę, co z kolei prowadzi do apoptozy i śmierci komórki. Jednak ostatnio uznano, że cisplatyna ma efekty immunomodulacyjne wykraczające poza te związane jedynie ze śmiercią komórek. Wykazano, że cisplatyna zwiększa ekspresję głównego układu zgodności tkankowej (MHC klasy 1), wspiera rekrutację i proliferację komórek efektorowych, zwiększa aktywność cytotoksycznych komórek efektorowych oraz zmniejsza immunosupresyjne środowisko. Co istotne, mechanizmy, poprzez które cisplatyna moduluje układ odpornościowy, mogą występować nawet przy dawkach podśmiertelnych. Faktycznie, dodanie dożylnego środka zawierającego platynę do pembrolizumabu zwiększa skuteczność blokady punktów kontrolnych układu odpornościowego w stadium IV NSCLC.

Chociaż wiele standardowych schematów leczenia NSCLC obejmuje środek zawierający platynę, to podejście wiąże się ze znaczną toksycznością. Systemowa dożylna cisplatyna jest związana z ponad 40 niekorzystnymi efektami; najczęstszym jest nefrotoksyczność, ale często mogą wystąpić zdarzenia żołądkowo-jelitowe, hematologiczne, sercowe i wątrobowe. Te efekty uboczne znacząco pogarszają jakość życia pacjentów i tolerancję leku, co z kolei ogranicza dawkę i częstotliwość podawania leku. W stadium IV NSCLC istnieją dowody, że chemioterapia oparta na platynie może przyspieszyć śmierć w porównaniu z opieką paliatywną. Dodanie dożylnej chemioterapii do immunoterapii powoduje dramatyczny i synergiczny wzrost zdarzeń niepożądanych. Faktycznie, dokument wytycznych FDA dotyczący cisplatyny podkreśla cechę tego leku, która jest nietypowa dla chemioterapeutyków, mianowicie, że jest on bardziej wchłaniany w tkankach prawidłowych niż w tkance nowotworowej.

Bezpośrednie dostarczanie cisplatyny do guza ma zatem potencjał do dramatycznego zmniejszenia ogólnoustrojowych efektów ubocznych, jednocześnie zapewniając efekt immunoadiuwantowy w celu optymalizacji skuteczności późniejszej immunoterapii dla stadium IV NSCLC.

Jednym z podejść do bezpośredniego dostarczania do guza jest endoskopowe przezoskrzelowe podanie cisplatyny pod kontrolą ultrasonografii (EBUS-TBNI cisplatyna). Bronchoskop ze zintegrowanym ultrasonografem jest używany do podania cisplatyny, poprzez igłę, bezpośrednio do guzów leżących obok dróg oddechowych. Ta terapia była oceniana jako leczenie nawracającego raka płuca w obszarze wcześniej napromienianym. Pacjenci przechodzą jeden zabieg bronchoskopowy tygodniowo (jeden cykl) przez 3 tygodnie. Nasze wcześniejsze wieloośrodkowe badanie EBUS-TBNI cisplatyny wykazało 71% całkowitej lub częściowej odpowiedzi leczonego guza. Biorąc pod uwagę wykazaną cytotoksyczność EBUS-TBNI cisplatyny dla nawracającego raka, potencjalną zdolność cisplatyny do wzmacniania odpowiedzi immunologicznej oraz ogólnoustrojową toksyczność związaną z podaniem dożylnym, kluczowe jest ocenienie EBUS-TBNI cisplatyny jako terapii neoadiuwantowej w leczeniu pierwszego rzutu. Co istotne, to podejście jest dodatkiem do standardowej opieki, nie zastępuje żadnego obecnego podejścia terapeutycznego i ma potencjał do dramatycznego skrócenia czasu do leczenia oraz poprawy skuteczności immunoterapii.

W fazie 1B będziemy testować dawkowanie oparte na objętości i morfologii guza w trakcie 3 zabiegów, w odstępach tygodniowych, przed rozpoczęciem terapii systemowej. Trzy podania cisplatyny do guza, z pierwszym zazwyczaj wykonywanym w tym samym zabiegu co diagnoza, zostały wybrane jako kurs leczenia, ponieważ nie opóźniłoby to standardowej terapii. Podczas każdego z zabiegów celowany będzie region o niskiej lub wysokiej mikrokrążeniowości do podania.

HIPOTEZA:

Podanie obrazowo wspomaganej, obliczeniowo dobranej dawki cisplatyny do guza do regionów o niskiej gęstości mikrokrążenia w guzie płuca będzie bezpieczne i skutkować poprawioną retencją leku.

POPULACJA BADANA:

Pacjenci kwalifikujący się do zgody będą mieli 18 lat lub więcej, wynik w skali sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2. Pacjenci będą mieli rozpoznany lub podejrzewany stadium IV, przerzutowy, niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) po wielodyscyplinarnej ocenie.

PROJEKT BADANIA:

Jest to randomizowane, pojedynczo ślepe, 3+3, badanie fazy 1 dotyczące neoadiuwantowej cisplatyny do guza dla raka płuca w stadium IV podawanej poprzez EBUS-TBNI. Pierwszym punktem końcowym jest bezpieczeństwo. To badanie wykorzystuje podejście wewnątrzpacjentowe, gdzie wszyscy pacjenci przechodzą trzy zabiegi EBUS-TBNI, w odstępach tygodniowych, gdzie dawka będzie podawana do regionu o niskiej lub wysokiej mikrokrążeniowości (randomizowane).

Początkowe poziomy dawkowania będą obejmować 95% pokrycia guza. Morfologia i objętość guza będą uzyskiwane z przedoperacyjnego badania TK każdego uczestnika. Dawka do podania będzie obliczana przy użyciu zwalidowanego modelu obliczeniowego opartego na docelowym % pokrycia guza (np. dawka potrzebna do pokrycia 95% guza).

Kohorta eskalacji dawki to 98%. Kohorta deeskalacji dawki to 90% pokrycia). Eskalacja/deeskalacja będzie odbywać się w standardowym schemacie 3+3.

OCENA PUNKTÓW KOŃCOWYCH:

Pierwszy punkt końcowy:

Bezpieczeństwo (dawka ograniczająca toksyczność, DLT), zgodnie z definicją CTCAE (Wspólna Terminologia Kryteriów Zdarzeń Niepożądanych) wersja 6.0. Stopień CTCAE 3 lub wyższy będzie uważany za DLT. Nie będzie eskalacji dawki, ale standardowa redukcja dawki 3+3 będzie przeprowadzana zgodnie z opisem w sekcji statystycznej. Krótko mówiąc, każde zdarzenie stopnia CTCAE 3 w ramach schematu leczenia pacjenta spowoduje przerwanie udziału w badaniu i brak dalszych procedur (jeśli uczestnik nie ukończył schematu leczenia).

Drugorzędne punkty końcowe:

1) Zachowana masa cisplatyny w regionach o niskiej versus wysokiej mikrokrążeniowości.