Fase 1B-forsøg med intratumoral cisplatin til lungekræft i stadium IV

Rationale:

Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) er den førende årsag til kræftrelaterede dødsfald i USA. Hovedterapien for lungekræft forbliver platinbaseret kemoterapi. Et af de mest almindeligt anvendte midler er cisplatin, på grund af dets høje toksicitet over for kræftceller. Cisplatin binder sig til DNA, krydsbinding af tråde og derved hæmmer mitose, hvilket igen fører til apoptose og celledød. Det er dog for nylig blevet anerkendt, at cisplatin har immunmodulerende effekter, der strækker sig ud over dem, der kun er relateret til celledød. Cisplatin har vist sig at opregulere større histokompatibilitetskompleks (MHC klasse 1), fremme rekruttering og proliferation af effektorceller, opregulere aktiviteten af cytotoksiske effektorceller og nedregulere det immunsuppressive miljø. Vigtigt er, at mekanismer, hvorved cisplatin modulerer immunsystemet, kan være til stede selv ved subletale doser. Faktisk øger tilføjelsen af et intravenøst (i.v.) platinmiddel til pembrolizumab effektiviteten af immuncheckpoint-blokering i stadium IV NSCLC.

Selvom mange standardregimer for behandling af NSCLC inkluderer et platinmiddel, er denne tilgang forbundet med betydelig toksicitet. Systemisk i.v. cisplatin er forbundet med mere end 40 uønskede virkninger; den mest almindelige er nefrotoksisitet, men kan almindeligvis inkludere gastrointestinale, hematologiske, kardiale og hepatiske hændelser. Disse off-target effekter svækker i høj grad patientens livskvalitet og tolerancen af lægemidlet, hvilket igen begrænser dosis og frekvens, hvormed medicinen kan gives. I stadium IV NSCLC er der beviser for, at platinbaseret kemoterapi kan fremskynde døden sammenlignet med palliativ pleje. Tilføjelse af i.v. kemoterapi til immunterapi resulterer i en dramatisk og synergistisk stigning i bivirkninger. Faktisk fremhæver FDA's vejledningsdokument for cisplatin en egenskab ved dette lægemiddel, der er atypisk for kemoterapeutika, nemlig at det optages i højere grad i normale væv end i tumorvæv.

Direkte intratumoral administration af cisplatin har således potentiale til at reducere systemiske bivirkninger dramatisk, samtidig med at det giver en immunadjuvans effekt for at optimere effektiviteten af efterfølgende immunterapi for stadium IV NSCLC.

En tilgang til direkte intratumoral administration er endobronkial ultralydsvejledt transbronkial nål-injektion af cisplatin (EBUS-TBNI cisplatin). En bronkoskop med integreret ultralyd anvendes til at administrere cisplatin gennem en nål direkte ind i tumorer, der ligger ved luftvejen. Denne terapi er blevet evalueret som behandling for tilbagevendende lungekræft i et tidligere bestrålet område. Patienter gennemgår en bronkoskopisk procedure om ugen (en cyklus) i 3 uger. Vores tidligere multicentersstudie af EBUS-TBNI cisplatin viste en 71% komplet eller delvis respons af den behandlede tumor. I lyset af den påviste tumorcytotoksisitet af EBUS-TBNI cisplatin for tilbagevendende kræft, den potentielle evne af cisplatin til at forstærke immunresponset og den systemiske toksicitet forbundet med IV-administration, er det afgørende at evaluere EBUS-TBNI cisplatin som neoadjuvant terapi i første-linje-sammenhæng. Vigtigt er, at denne tilgang er additiv til standardbehandling, erstatter ikke nogen nuværende terapeutisk tilgang og har potentiale til at reducere tid-til-behandling dramatisk og forbedre immunterapiens effektivitet.

I fase 1B vil vi teste dosering baseret på tumorvolumen og morfologi over forløbet af 3 procedurer, 1 uge fra hinanden, før start på systemisk terapi. Tre intratumorale cisplatin-administrationer, hvor den første typisk gives i samme procedure som diagnosen, blev valgt som behandlingsforløb, da det ikke ville forsinke standardbehandlingsterapi. Under hver af procedurene vil enten et lavt eller højt mikrovaskulært område blive målrettet til administration.

HYPOTHESE:

Administration af en billedaktiveret, beregningsmæssigt valgt dosis af intratumoral cisplatin ind i områder med lav mikrovaskulær densitet i en lungekræftsvulst vil være sikker og resultere i forbedret lægemiddelretention

STUDIEPOPULATION:

Patienter, der er berettigede til samtykke, vil være 18 år eller ældre, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance score 0-2. Patienter vil have kendt eller mistænkt stadium IV, metastatisk, ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) efter multidisciplinær gennemgang

STUDIEDESIGN:

Dette er et randomiseret, enkeltblindet, 3+3, fase 1-studie af Intratumoral Neoadjuvant Cisplatin for Stadium IV Lungekræft administreret via EBUS-TBNI. Det primære slutpunkt er sikkerhed. Dette studie anvender en inden-for-patient tilgang, hvor alle patienter gennemgår tre EBUS-TBNI-procedurer, 1 uge fra hinanden, hvor dosis vil blive administreret ind i enten et lavt eller højt mikrovaskulært område (randomiseret).

Den indledende dosisniveau vil være 95% tumordækning. Tumormorfologi og volumen vil blive opnået fra hver deltagers præoperative CT-scan. Dosis, der skal administreres, vil blive beregnet ved hjælp af den validerede beregningsmodel baseret på målet % tumordækning (f.eks. dosis nødvendig for at dække 95% af tumor).

Dosiseskaleringskohorten er 98%. Dosis-de-eskaleringskohorten er 90% dækning). Eskalering/de-eskalering vil forekomme i standard 3+3-design.

SLUTPUNKTEVALUERING:

Primært slutpunkt:

Sikkerhed (dosisbegrænsende toksicitet, DLT), som defineret af CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) v 6.0. CTCAE grad 3 eller derover vil blive betragtet som en DLT. Der vil ikke være nogen dosiseskalering, men standard 3+3 dosisreduktion vil blive udført som beskrevet i den statistiske sektion. Kort sagt vil enhver CTCAE grad 3-hændelse inden for en patients behandlingsregime resultere i afbrydelse fra studiet og ingen yderligere procedurer (hvis deltageren ikke har afsluttet behandlingsregimet).

Sekundære slutpunkter:

1) Beholdt cisplatinmasse ved lav versus høj mikrovaskulære områder.