Intratumorális cisplatint alkalmazó fázis 1B vizsgálat IV. stádiumú tüdőrák esetén

Indoklás:

A nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) a rákhoz kapcsolódó halálozások vezető oka az Egyesült Államokban. A tüdőrák kezelésének fő támadóereje továbbra is a platina alapú kemoterápia. Az egyik leggyakrabban használt szer a cisplatin, ami annak köszönhető, hogy nagy mértékben mérgező a rákszámára. A cisplatin kötődik a DNS-hez, keresztkötéseket képezve a szálak között, ezáltal gátolva a mitózist, ami viszont apoptózishoz és a sejt halálához vezet. Ugyanakkor, az utóbbi időben felismerték, hogy a cisplatinnek immunmoduláló hatásai vannak, amelyek túlmutatnak a puszta sejthalállal kapcsolatosakon. A kimutatták, hogy a cisplatin fokozza a fő hisztokompatibilitási komplex (MHC I. osztály) expresszióját, elősegíti az effektor sejtek toborzását és proliferációját, fokozza a citotoxikus effektor sejtek aktivitását, és csökkenti az immunszuppresszív környezetet. Fontos, hogy a cisplatin immunrendszert módosító mechanizmusai akár szublethális dózisok mellett is jelen lehetnek. Valójában, egy intravénás (i.v.) platina alapú szer hozzáadása a pembrolizumabhoz növeli az immunellenőrzőpont-gátlás hatékonyságát a IV. stádiumú NSCLC esetében.

Bár számos szabványos NSCLC kezelési rezsimmel tartalmaz platina alapú szer, ez a megközelítés jelentős toxicitással jár. A szisztémás i.v. cisplatin több mint 40 káros mellékhatással társul; a leggyakoribb a nefrotoxicitás, de gyakran előfordulhatnak gasztrointesztinális, hematológiai, kardiális és máji események is. Ezek az off-target hatások jelentősen rontják a beteg életminőségét és a gyógyszer tolerálhatóságát, ami viszont korlátozza az adható gyógyszer dózisát és gyakoriságát. A IV. stádiumú NSCLC esetében vannak bizonyítékok arra, hogy a platina alapú kemoterápia felgyorsíthatja a halált a palliatív ellátáshoz képest. Az i.v. kemoterápia hozzáadása az immunterápiához drámai és szinergista növekedést eredményez az advers eseményekben. Valójában, az FDA cisplatin irányelve kiemeli ennek a gyógyszernek egy olyan jellemzőjét, amely atipikus a kemoterápiás szerek esetében, nevezetesen, hogy nagyobb mértékben szívódik fel normális szövetekben, mint tumor szövetben.

A cisplatin közvetlen intratumorális beadása tehát potenciálisan drámaian csökkentheti a szisztémás mellékhatásokat, miközben immunadjuváns hatást biztosít a későbbi immunterápia hatékonyságának optimalizálásához a IV. stádiumú NSCLC esetében.

Egy megközelítés a közvetlen intratumorális beadásra az endobronchiális ultrahang vezérelte transzbronchiális tűinjekció cisplatinnal (EBUS-TBNI cisplatin). Egy integrált ultrahanggal ellátott bronchoszkópot használnak a cisplatin tűn keresztüli közvetlen beadására a légutak mellett fekvő tumorokba. Ezt a terápiát korábban besugárzott területen visszatérő tüdőrák kezelésére értékelték. A betegek hetente egy bronchoszkópos eljáráson mennek keresztül (egy ciklus) 3 hétig. Korábbi multicentrikus EBUS-TBNI cisplatin vizsgálatunk 71%-os komplett vagy parciális választ mutatott a kezelt tumornál. Figyelembe véve a kimutatott tumor citotoxicitását az EBUS-TBNI cisplatinnek a visszatérő rák esetében, a cisplatin immunválaszt fokozó potenciális képességét, és az i.v. beadással járó szisztémás toxicitást, kritikus fontosságú az EBUS-TBNI cisplatin értékelése neoadjuváns terápiaként első vonalban. Fontos, hogy ez a megközelítés kiegészíti a szokásos ellátási protokollt, nem helyettesít semmilyen jelenlegi terápiás megközelítést, és potenciálisan drámaian csökkentheti a kezelésig eltelt időt és javíthatja az immunterápia hatékonyságát.

A Phase 1B szakaszban a dózist a tumor térfogata és morfológiája alapján teszteljük 3 eljárás során, 1 hétenkénti időközzel, a szisztémás terápia megkezdése előtt. Három intratumoralis cisplatin beadást választottunk kezelési menetnek, az elsőt általában a diagnózis megerősítésével egy időben, mivel ez nem késleltetné a szokásos ellátási protokollt. Az eljárások mindegyike során alacsony vagy magas mikrovascularis régiót céloznak meg a beadáshoz.

HIPOTÉZIS:

A képalkotással támogatott, számítógépesen kiválasztott dózisú intratumoralis cisplatin beadása alacsony mikrovascularis sűrűségű régiókba egy tüdőtumoron belül biztonságos lesz és javított gyógyszerretenciót eredményez.

VIZSGÁLATI POPULÁCIÓ:

A beleegyezésre jogosult betegek 18 évesek vagy idősebbek lesznek, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítmény pontszám 0-2. A betegeknek ismert vagy gyanított IV. stádiumú, metastatikus, nem kissejtes tüdőrákuk (NSCLC) lesz multidiszciplináris felülvizsgálat után.

VIZSGÁLATI TERVEZÉS:

Ez egy randomizált, egyszemélyes vak, 3+3, Phase 1 vizsgálat a Stage IV tüdőrák intratumoralis neoadjuváns cisplatinjáról EBUS-TBNI útján beadva. A primer végpont a biztonság. Ez a vizsgálat betegen belüli megközelítést alkalmaz, minden beteg három EBUS-TBNI eljáráson megy keresztül, 1 hétenkénti időközzel, ahol a dózist alacsony vagy magas mikrovascularis régióba adják be (randomizált).

A kezdeti dózisszint 95%-os tumor lefedettség lesz. A tumor morfológia és térfogat minden résztvevő preoperatív CT felvételéből származik. A beadandó dózist a validált számítógépes modell alapján számítják ki a cél % tumor lefedettség alapján (pl. a dózis, amely 95%-os tumor lefedettséget biztosít).

A dózis emelési kohorsz 98%. A dózis csökkentési kohorsz 90% lefedettség). Az emelés/csökkentés szabványos 3+3 tervezés szerint történik.

VÉGPONT ÉRTÉKELÉS:

Primer végpont:

Biztonság (dózis limitáló toxicitás, DLT), a CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) v 6.0 definíciója szerint. CTCAE 3-as vagy magasabb fokozat DLT-nek minősül. Nem lesz dózis emelés, de szabványos 3+3 dózis csökkentést hajtanak végre a statisztikai részben leírtak szerint. Röviden, bármely CTCAE 3-as fokozatú esemény a beteg kezelési rezsime alatt a vizsgálatból való kizáráshoz és további eljárások megszakításához vezet (ha a résztvevő nem fejezte be a kezelési rezsimet).

Szekunder végpontok:

1) Megmaradt cisplatin tömeg alacsony versus magas mikrovascularis régiók szerint.