Fáze 1B klinického hodnocení intratumorálního cisplatiny pro karcinom plic IV. stadia

Odůvodnění:

Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) je hlavní příčinou úmrtí souvisejících s rakovinou ve Spojených státech. Základem léčby rakoviny plic zůstává chemoterapie na bázi platiny. Jedním z nejčastěji používaných léčiv je cisplatin, a to díky své vysoké toxicitě vůči nádorovým buňkám. Cisplatin se váže na DNA, vytváří meziřetězcové vazby a tím inhibuje mitózu, což následně vede k apoptóze a smrti buňky. V poslední době se však uznává, že cisplatin má imunomodulační účinky, které přesahují pouhou buněčnou smrt. Bylo prokázáno, že cisplatin zvyšuje expresi hlavního histokompatibilního komplexu (MHC třída 1), podporuje nábor a proliferaci efektorových buněk, zvyšuje aktivitu cytotoxických efektorových buněk a snižuje imunosupresivní prostředí. Důležité je, že mechanismy, kterými cisplatin moduluje imunitní systém, mohou být přítomny i při subletálních dávkách. Ve skutečnosti přidání intravenózního (i.v.) léčiva na bázi platiny k pembrolizumabu zvyšuje účinnost blokády imunitních kontrolních bodů u NSCLC stadia IV.

Ačkoli mnoho standardních režimů pro léčbu NSCLC zahrnuje léčivo na bázi platiny, tento přístup je spojen s významnou toxicitou. Systémový i.v. cisplatin je spojen s více než 40 nežádoucími účinky; nejčastější je nefrotoxicita, ale běžně mohou zahrnovat gastrointestinální, hematologické, kardiální a jaterní příhody. Tyto nežádoucí účinky mimo cíl výrazně zhoršují kvalitu života pacientů a toleranci léku, což následně omezuje dávku a frekvenci podávání léku. U NSCLC stadia IV existují důkazy, že chemoterapie na bázi platiny může ve srovnání s paliativní péčí urychlit smrt. Přidání i.v. chemoterapie k imunoterapii vede k dramatickému a synergickému nárůstu nežádoucích příhod. Ve skutečnosti dokument FDA pro cisplatin upozorňuje na vlastnost tohoto léku, která je pro chemoterapeutika atypická, totiž že je více vstřebáván v normálních tkáních než v nádorové tkáni.

Přímé intratumorální podání cisplatiny má tedy potenciál dramaticky snížit nežádoucí systémové účinky a zároveň poskytnout imunoadjuvansní účinek k optimalizaci účinnosti následné imunoterapie pro NSCLC stadia IV.

Jedním přístupem pro přímé intratumorální podání je endobronchiální ultrazvukem řízená transbronchiální jehlová injekce cisplatiny (EBUS-TBNI cisplatin). Bronchoskop s integrovaným ultrazvukem se používá k podání cisplatiny jehlou přímo do nádorů ležících vedle dýchacích cest. Tato terapie byla hodnocena jako léčba recidivujícího karcinomu plic v dříve ozařovaném poli. Pacienti podstupují jeden bronchoskopický výkon týdně (jeden cyklus) po dobu 3 týdnů. Naše předchozí multicentrická studie EBUS-TBNI cisplatiny prokázala 71% úplnou nebo částečnou odpověď léčeného nádoru. Vzhledem k prokázané nádorové cytotoxicite EBUS-TBNI cisplatiny pro recidivující rakovinu, potenciální schopnosti cisplatiny posílit imunitní odpověď a systémové toxicitě spojené s intravenózním podáním je klíčové vyhodnotit EBUS-TBNI cisplatinu jako neoadjuvantní terapii v první linii. Důležité je, že tento přístup je doplňkem standardní péče, nenahrazuje žádný současný terapeutický přístup a má potenciál dramaticky zkrátit dobu do léčby a zlepšit účinnost imunoterapie.

Ve fázi 1B otestujeme dávkování na základě objemu a morfologie nádoru v průběhu 3 výkonů, 1 týden od sebe, před zahájením systémové terapie. Tři intratumorální podání cisplatiny, přičemž první je obvykle podáno ve stejné proceduře jako diagnóza, byla zvolena jako léčebný postup, protože by neoddálila standardní léčbu. Během každého z výkonů bude pro podání cílena oblast s nízkou nebo vysokou mikrovaskulární hustotou.

HYPOTÉZA:

Podání obrazem umožněné, výpočetně vybrané dávky intratumorální cisplatiny do oblastí s nízkou mikrovaskulární hustotou v plicním nádoru bude bezpečné a povede ke zlepšené retenci léčiva.

STUDIJNÍ POPULACE:

Pacienti způsobilí k souhlasu budou ve věku 18 let nebo starší s výkonnostním skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2. Pacienti budou mít po multidisciplinárním posouzení známý nebo podezřelý nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) stadia IV, metastatický.

STUDIJNÍ DESIGN:

Toto je randomizovaná, jednoduše zaslepená, 3+3, studie fáze 1 intratumorálního neoadjuvantního cisplatiny pro karcinom plic stadia IV podávaného pomocí EBUS-TBNI. Primárním cílem je bezpečnost. Tato studie využívá přístup uvnitř pacienta, přičemž všichni pacienti podstoupí tři výkony EBUS-TBNI, 1 týden od sebe, kde bude dávka podána do oblasti s nízkou nebo vysokou mikrovaskulární hustotou (randomizováno).

Počáteční dávková úroveň bude 95% pokrytí nádoru. Morfologie a objem nádoru budou získány z předoperačního CT vyšetření každého účastníka. Dávka k podání bude vypočtena pomocí validovaného výpočetního modelu na základě cílového % pokrytí nádoru (např. dávka potřebná k pokrytí 95% nádoru).

Kohorta pro eskalaci dávky je 98%. Kohorta pro deeskalaci dávky je 90% pokrytí). Eskalace/deeskalace bude probíhat ve standardním 3+3 designu.

HODNOCENÍ KONCOVÝCH BODŮ:

Primární koncový bod:

Bezpečnost (dávka limitující toxicitu, DLT), definovaná podle CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) v 6.0. CTCAE stupeň 3 nebo vyšší bude považován za DLT. Nebude provedena eskalace dávky, ale bude provedena standardní 3+3 redukce dávky, jak je popsáno ve statistické části. Stručně řečeno, jakákoli příhoda CTCAE stupně 3 v rámci léčebného režimu pacienta povede k ukončení studie a žádné další výkony (pokud účastník nedokončil léčebný režim).

Sekundární koncové body:

1) Retence hmotnosti cisplatiny v oblastech s nízkou versus vysokou mikrovaskulární hustotou.