Essai de phase 1B de cisplatine intratumoral pour le cancer du poumon de stade IV

Raisonnement :

Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) est la principale cause de décès liés au cancer aux États-Unis. La pierre angulaire du traitement du cancer du poumon reste la chimiothérapie à base de platine. L'un des agents les plus couramment utilisés est le cisplatine, en raison de sa haute toxicité pour les cellules cancéreuses. Le cisplatine se lie à l'ADN, crée des liaisons croisées entre les brins et inhibe ainsi la mitose, ce qui entraîne l'apoptose et la mort de la cellule. Cependant, il a été récemment reconnu que le cisplatine a des effets immunomodulateurs qui vont au-delà de ceux liés simplement à la mort cellulaire. Le cisplatine s'est avéré augmenter l'expression du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH classe 1), favoriser le recrutement et la prolifération des cellules effectrices, augmenter l'activité des cellules effectrices cytotoxiques et diminuer l'environnement immunosuppresseur. Il est important de noter que les mécanismes par lesquels le cisplatine module le système immunitaire peuvent être présents même à des doses sublétales. En effet, l'ajout d'un agent à base de platine intraveineux (i.v.) au pembrolizumab augmente l'efficacité du blocage des points de contrôle immunitaires dans le CPNPC de stade IV.

Bien que de nombreux schémas thérapeutiques standard pour le traitement du CPNPC incluent un agent à base de platine, cette approche est associée à une toxicité significative. Le cisplatine systémique i.v. est associé à plus de 40 effets indésirables ; le plus courant est la néphrotoxicité, mais il peut couramment inclure des événements gastro-intestinaux, hématologiques, cardiaques et hépatiques. Ces effets hors cible altèrent considérablement la qualité de vie des patients et la tolérance au médicament, ce qui limite à son tour la dose et la fréquence d'administration du médicament. Dans le CPNPC de stade IV, il existe des preuves que la chimiothérapie à base de platine peut accélérer la mort par rapport aux soins palliatifs. L'ajout d'une chimiothérapie i.v. à l'immunothérapie entraîne une augmentation spectaculaire et synergique des événements indésirables. En effet, le document d'orientation de la FDA pour le cisplatine souligne une caractéristique atypique de ce médicament pour les chimiothérapies, à savoir qu'il est plus fortement absorbé dans les tissus normaux que dans le tissu tumoral.

L'administration intratumorale directe de cisplatine a donc le potentiel de réduire considérablement les effets systémiques indésirables tout en fournissant un effet immunoadjuvant pour optimiser l'efficacité de l'immunothérapie ultérieure pour le CPNPC de stade IV.

Une approche pour l'administration intratumorale directe est l'injection transbronchique de cisplatine guidée par échographie endobronchique (EBUS-TBNI cisplatine). Un bronchoscope avec une échographie intégrée est utilisé pour administrer le cisplatine, via une aiguille, directement dans les tumeurs situées à côté des voies respiratoires. Cette thérapie a été évaluée comme traitement du cancer du poumon récidivant dans un champ précédemment irradié. Les patients subissent une procédure bronchoscopique par semaine (un cycle) pendant 3 semaines. Notre étude multicentrique précédente sur l'EBUS-TBNI cisplatine a démontré une réponse complète ou partielle de 71 % de la tumeur traitée. Étant donné la cytotoxicité tumorale démontrée de l'EBUS-TBNI cisplatine pour le cancer récidivant, la capacité potentielle du cisplatine à augmenter la réponse immunitaire et la toxicité systémique associée à l'administration intraveineuse, il est crucial d'évaluer l'EBUS-TBNI cisplatine comme thérapie néoadjuvante en première intention. Il est important de noter que cette approche s'ajoute aux soins standard, ne remplace aucune approche thérapeutique actuelle et a le potentiel de réduire considérablement le délai de traitement et d'améliorer l'efficacité de l'immunothérapie.

Dans la Phase 1B, nous testerons le dosage basé sur le volume et la morphologie tumorale au cours de 3 procédures, à une semaine d'intervalle, avant le début de la thérapie systémique. Trois administrations intratumorales de cisplatine, la première étant généralement donnée lors de la même procédure que le diagnostic, ont été choisies comme schéma thérapeutique car cela ne retarderait pas la thérapie standard. Lors de chaque procédure, une région de faible ou de haute densité microvasculaire sera ciblée pour l'administration.

HYPOTHÈSE :

L'administration d'une dose intratumorale de cisplatine, guidée par imagerie et sélectionnée par calcul, dans des régions de faible densité microvasculaire au sein d'une tumeur pulmonaire, sera sûre et entraînera une amélioration de la rétention du médicament.

POPULATION DE L'ÉTUDE :

Les patients éligibles au consentement seront âgés de 18 ans ou plus, avec un score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2. Les patients auront un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique de stade IV connu ou suspecté après revue multidisciplinaire.

CONCEPTION DE L'ÉTUDE :

Il s'agit d'une étude de Phase 1 randomisée, en simple aveugle, de type 3+3, sur le cisplatine néoadjuvant intratumoral pour le cancer du poumon de stade IV administré via EBUS-TBNI. Le critère d'évaluation principal est la sécurité. Cette étude utilise une approche intra-patient, tous les patients subissant trois procédures EBUS-TBNI, à une semaine d'intervalle, où la dose sera administrée dans une région de faible ou de haute densité microvasculaire (randomisée).

Le niveau de dose initial sera une couverture tumorale de 95 %. La morphologie et le volume de la tumeur seront obtenus à partir de la tomodensitométrie préopératoire de chaque participant. La dose à administrer sera calculée à l'aide du modèle computationnel validé basé sur l'objectif de pourcentage de couverture tumorale (par exemple, dose nécessaire pour couvrir 95 % de la tumeur).

La cohorte d'escalade de dose est de 98 %. La cohorte de désescalade de dose est de 90 % de couverture. L'escalade/désescalade se fera selon le schéma standard 3+3.

ÉVALUATION DES CRITÈRES D'ÉVALUATION :

Critère d'évaluation principal :

Sécurité (toxicité limitant la dose, TLD), définie par le CTCAE (Critères terminologiques communs pour les événements indésirables) v 6.0. Un grade CTCAE 3 ou supérieur sera considéré comme une TLD. Il n'y aura pas d'escalade de dose, mais une réduction de dose standard 3+3 sera effectuée comme décrit dans la section statistique. En bref, tout événement de grade CTCAE 3 dans le schéma thérapeutique d'un patient entraînera l'arrêt de l'étude et aucune autre procédure (si le participant n'a pas terminé le schéma thérapeutique).

Critères d'évaluation secondaires :

1) Masse de cisplatine retenue par les régions de faible versus haute densité microvasculaire.