针对IV期肺癌的瘤内顺铂1B期试验

理论基础：

非小细胞肺癌（NSCLC）是美国癌症相关死亡的主要原因。肺癌的主要治疗方法仍然是基于铂类的化疗。最常用的药物之一是顺铂，因为它对癌细胞具有高度毒性。顺铂与DNA结合，使链交联，从而抑制有丝分裂，进而导致细胞凋亡和死亡。然而，最近人们认识到，顺铂具有免疫调节作用，这些作用不仅限于细胞死亡。顺铂已被证明可以上调主要组织相容性复合体（MHC class 1），促进效应细胞的招募和增殖，上调细胞毒性效应细胞的活性，并下调免疫抑制环境。重要的是，顺铂调节免疫系统的机制即使在亚致死剂量下也可能存在。事实上，在帕博利珠单抗中添加静脉（i.v.）铂类药物可提高IV期NSCLC免疫检查点封锁的疗效。

尽管许多治疗NSCLC的标准方案包括铂类药物，但这种方法与显著的毒性相关。系统性静脉注射顺铂与超过40种不良效应相关；最常见的是肾毒性，但通常可能包括胃肠道、血液学、心脏和肝脏事件。这些脱靶效应极大地损害了患者的生活质量和药物耐受性，进而限制了药物的剂量和给药频率。在IV期NSCLC中，有证据表明，基于铂类的化疗可能比姑息治疗加速死亡。将静脉化疗添加到免疫疗法中会导致不良事件的急剧和协同增加。事实上，FDA关于顺铂的指导文件强调了该药物一个不典型于化疗药物的特点，即它在正常组织中的吸收高于肿瘤组织。

因此，直接肿瘤内递送顺铂有可能显著减少系统性不良反应，同时提供免疫佐剂效应，以优化后续IV期NSCLC免疫疗法的疗效。

直接肿瘤内递送的一种方法是支气管内超声引导下经支气管针注射顺铂（EBUS-TBNI顺铂）。使用带有集成超声的支气管镜通过针头将顺铂直接递送到气道旁的肿瘤中。该疗法已被评估为治疗先前照射区域复发性肺癌的方法。患者每周接受一次支气管镜手术（一个周期），持续3周。我们之前的多中心EBUS-TBNI顺铂研究显示，治疗肿瘤的完全或部分反应率为71%。鉴于EBUS-TBNI顺铂对复发性癌症已证实的肿瘤细胞毒性、顺铂增强免疫反应的潜在能力以及与静脉递送相关的系统性毒性，评估EBUS-TBNI顺铂作为一线治疗中的新辅助疗法至关重要。重要的是，这种方法是对标准护理的补充，不取代任何当前的治疗方法，并有可能显著缩短治疗时间并提高免疫疗法的疗效。

在1B期，我们将在系统性治疗开始前，基于肿瘤体积和形态学，在3次手术过程中测试剂量，每次间隔1周。选择三次肿瘤内顺铂递送（首次通常在诊断时同一手术实例中给予）作为治疗过程，因为它不会延迟标准护理治疗。在每次手术中，将针对低或高微血管区域进行递送。

假设：

将图像引导、计算选择的肿瘤内顺铂剂量递送到肺癌肿瘤内低微血管密度区域将是安全的，并导致药物保留改善

研究人群：

符合同意条件的患者年龄为18岁或以上，东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-2。患者经多学科审查后已知或疑似为IV期、转移性非小细胞肺癌（NSCLC）

研究设计：

这是一项随机、单盲、3+3、1期研究，通过EBUS-TBNI递送肿瘤内新辅助顺铂治疗IV期肺癌。主要终点是安全性。本研究采用患者内方法，所有患者接受三次EBUS-TBNI手术，间隔1周，剂量将递送到低或高微血管区域（随机）。

初始剂量水平为95%肿瘤覆盖率。肿瘤形态学和体积将从每位参与者的术前CT扫描中获取。将使用经过验证的计算模型计算要递送的剂量，基于目标肿瘤覆盖率百分比（例如，覆盖95%肿瘤所需的剂量）。

剂量递增队列为98%。剂量递减队列为90%覆盖率）。递增/递减将按照标准3+3设计进行。

终点评估：

主要终点：

安全性（剂量限制性毒性，DLT），由CTCAE（不良事件通用术语标准）v 6.0定义。CTCAE 3级或以上将被视为DLT。将不进行剂量递增，但将按照统计部分描述的标准3+3剂量减少进行。简而言之，患者治疗方案中的任何CTCAE 3级事件将导致研究终止，且不进行进一步手术（如果参与者未完成治疗方案）。

次要终点：

1) 低微血管区域与高微血管区域的顺铂保留质量。