4기 폐암에 대한 종양내 시스플라틴의 1B상 임상시험

근거:

비소세포폐암(NSCLC)은 미국에서 암 관련 사망의 주요 원인입니다. 폐암 치료의 주류는 여전히 백금 기반 화학요법입니다. 가장 일반적으로 사용되는 약제 중 하나는 암세포에 대해 높은 독성을 지니고 있기 때문에 시스플라틴입니다. 시스플라틴은 DNA와 결합하여 가닥을 교차결합시켜 유사분열을 억제하고, 이는 차례로 세포의 세포사멸과 사망으로 이어집니다. 그러나 최근에는 시스플라틴이 단순히 세포 사멸과 관련된 효과를 넘어서는 면역조절 효과를 가지고 있음이 인식되었습니다. 시스플라틴은 주요 조직적합성 복합체(MHC class 1)의 발현을 증가시키고, 효과기 세포의 모집과 증식을 촉진하며, 세포독성 효과기 세포의 활성을 증가시키고, 면역억제 환경을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 중요하게도, 시스플라틴이 면역체계를 조절하는 메커니즘은 치명적이지 않은 용량에서도 존재할 수 있습니다. 실제로, 펨브롤리주맙에 정맥내(i.v.) 백금 제제를 추가하면 4기 NSCLC에서 면역관문 차단의 효능이 증가합니다.

NSCLC 치료를 위한 많은 표준 요법이 백금 제제를 포함하고 있지만, 이 접근법은 상당한 독성과 관련이 있습니다. 전신 정맥내 시스플라틴은 40가지 이상의 부작용과 관련이 있습니다; 가장 흔한 것은 신독성이지만, 일반적으로 위장관, 혈액학적, 심장, 간 이벤트를 포함할 수 있습니다. 이러한 표적 외 효과는 환자의 삶의 질과 약물 내성을 크게 손상시켜, 약물을 투여할 수 있는 용량과 빈도를 제한합니다. 4기 NSCLC에서는 백금 기반 화학요법이 완화 치료에 비해 사망을 촉진할 수 있다는 증거가 있습니다. 면역요법에 정맥내 화학요법을 추가하면 부작용이 극적으로 그리고 상승적으로 증가합니다. 실제로, 시스플라틴에 대한 FDA 지침 문서는 이 약물의 특징, 즉 정상 조직에서 종양 조직보다 더 많이 흡수된다는 점을 강조하며, 이는 화학요법제로서는 비정형적입니다.

따라서 시스플라틴의 직접 종양내 전달은 전신적 부작용을 극적으로 감소시키는 동시에 4기 NSCLC에 대한 후속 면역요법의 효능을 최적화하기 위한 면역보조 효과를 제공할 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다.

직접 종양내 전달을 위한 한 접근법은 기관지내 초음파 유도 하 기관지경침생검을 통한 시스플라틴 주입(EBUS-TBNI 시스플라틴)입니다. 통합 초음파가 장착된 기관지경을 사용하여 기도 옆에 위치한 종양에 바늘을 통해 시스플라틴을 직접 주입합니다. 이 치료법은 이전에 방사선 치료를 받은 부위에서 재발한 폐암의 치료법으로 평가되었습니다. 환자는 3주 동안 매주 한 번씩 기관지경 시술(1사이클)을 받습니다. 우리의 이전 다기관 연구에서 EBUS-TBNI 시스플라틴은 치료받은 종양의 71%에서 완전 또는 부분 반응을 보였습니다. 재발암에 대한 EBUS-TBNI 시스플라틴의 입증된 종양 세포독성, 시스플라틴이 면역 반응을 증강시킬 수 있는 잠재적 능력, 그리고 정맥내 투여와 관련된 전신 독성을 고려할 때, 1차 치료에서 신보조요법으로서 EBUS-TBNI 시스플라틴을 평가하는 것이 중요합니다. 중요하게도, 이 접근법은 표준 치료에 추가되는 것이며, 현재의 어떤 치료 접근법도 대체하지 않으며, 치료 시작까지의 시간을 극적으로 단축하고 면역요법 효능을 개선할 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다.

1B상에서 우리는 전신 치료 시작 전, 1주 간격으로 3회의 시술 과정에 걸쳐 종양 부피와 형태학에 기반한 용량을 테스트할 것입니다. 진단과 동일한 시술 과정에서 첫 번째 투여가 일반적으로 이루어지는 3회의 종양내 시스플라틴 전달이 치료 과정으로 선택되었는데, 이는 표준 치료를 지연시키지 않기 때문입니다. 각 시술 동안 낮은 또는 높은 미세혈관 영역이 전달 대상으로 선택될 것입니다.

가설:

이미지 기반, 계산적으로 선택된 용량의 종양내 시스플라틴을 폐 종양 내 낮은 미세혈관 밀도 영역에 전달하는 것은 안전하고 개선된 약물 보유로 이어질 것입니다.

연구 대상 집단:

동의가 가능한 환자는 만 18세 이상, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 수행 점수 0-2, 다학제 검토 후 4기, 전이성, 비소세포폐암(NSCLC)이 알려져 있거나 의심되는 환자입니다.

연구 설계:

이것은 EBUS-TBNI를 통해 전달되는 4기 폐암에 대한 종양내 신보조 시스플라틴의 무작위, 단일 맹검, 3+3, 1상 연구입니다. 주요 종점은 안전성입니다. 이 연구는 모든 환자가 1주 간격으로 3회의 EBUS-TBNI 시술을 받는 환자 내 접근법을 활용하며, 용량은 낮은 또는 높은 미세혈관 영역(무작위)에 전달될 것입니다.

초기 용량 수준은 95% 종양 피복입니다. 종양 형태학과 부피는 각 참가자의 수술 전 CT 스캔에서 얻을 것입니다. 전달될 용량은 목표 % 종양 피복(예: 종양의 95%를 피복하는 데 필요한 용량)을 기반으로 검증된 계산 모델을 사용하여 계산될 것입니다.

용량 증량 코호트는 98%입니다. 용량 감량 코호트는 90% 피복입니다. 증량/감량은 표준 3+3 설계에 따라 진행될 것입니다.

종점 평가:

주요 종점:

CTCAE(부작용 공통 용어 기준) v 6.0에 정의된 안전성(용량 제한 독성, DLT). CTCAE 등급 3 이상은 DLT로 간주됩니다. 용량 증량은 없지만 통계 섹션에 설명된 대로 표준 3+3 용량 감량이 수행될 것입니다. 간단히 말해, 환자의 치료 요법 내에서 CTCAE 등급 3 이벤트가 발생하면 연구에서 중단되고 더 이상의 시술은 진행되지 않습니다(참가자가 치료 요법을 완료하지 않은 경우).

2차 종점:

1) 낮은 대 높은 미세혈관 영역에 따른 보유된 시스플라틴 질량.