Фаза 1B испытания интратуморального цисплатина при раке легкого IV стадии

Обоснование:

Немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ) является ведущей причиной смерти, связанной с раком, в Соединённых Штатах. Основой терапии рака лёгкого остаётся химиотерапия на основе препаратов платины. Одним из наиболее часто используемых агентов является цисплатин, поскольку он обладает высокой токсичностью для раковых клеток. Цисплатин связывается с ДНК, сшивая её нити и тем самым ингибируя митоз, что, в свою очередь, приводит к апоптозу и гибели клетки. Однако в последнее время признано, что цисплатин обладает иммуномодулирующими эффектами, выходящими за рамки простого вызова гибели клеток. Было показано, что цисплатин повышает экспрессию главного комплекса гистосовместимости (MHC класса I), способствует рекрутированию и пролиферации эффекторных клеток, усиливает активность цитотоксических эффекторных клеток и подавляет иммуносупрессивную среду. Важно отметить, что механизмы, с помощью которых цисплатин модулирует иммунную систему, могут присутствовать даже при сублетальных дозах. Фактически, добавление внутривенного (в/в) препарата платины к пембролизумабу повышает эффективность блокады иммунных контрольных точек при НМРЛ IV стадии.

Хотя многие стандартные режимы лечения НМРЛ включают препарат платины, этот подход связан со значительной токсичностью. Системный в/в цисплатин ассоциирован с более чем 40 нежелательными эффектами; наиболее частым является нефротоксичность, но также часто могут возникать желудочно-кишечные, гематологические, кардиальные и печёночные осложнения. Эти побочные эффекты существенно ухудшают качество жизни пациента и переносимость препарата, что, в свою очередь, ограничивает дозу и частоту введения лекарства. При НМРЛ IV стадии есть данные, что химиотерапия на основе платины может ускорять смерть по сравнению с паллиативной помощью. Добавление в/в химиотерапии к иммунотерапии приводит к резкому и синергетическому увеличению нежелательных явлений. Фактически, руководящий документ FDA по цисплатину подчёркивает особенность этого препарата, нетипичную для химиотерапевтических средств, а именно то, что он более активно поглощается нормальными тканями, чем опухолевой тканью.

Таким образом, прямое внутриопухолевое введение цисплатина имеет потенциал для значительного снижения системных побочных эффектов, одновременно обеспечивая иммуноадъювантный эффект для оптимизации эффективности последующей иммунотерапии при НМРЛ IV стадии.

Одним из подходов для прямого внутриопухолевого введения является эндобронхиальная ультразвуковая трансбронхиальная игловая инъекция цисплатина (ЭУЗИ-ТБИИ цисплатин). Бронхоскоп со встроенным ультразвуком используется для введения цисплатина через иглу непосредственно в опухоли, расположенные рядом с дыхательными путями. Эта терапия оценивалась как лечение рецидивирующего рака лёгкого в ранее облучённом поле. Пациенты проходят одну бронхоскопическую процедуру в неделю (один цикл) в течение 3 недель. Наше предыдущее многоцентровое исследование ЭУЗИ-ТБИИ цисплатина продемонстрировало 71% полного или частичного ответа обработанной опухоли. Учитывая продемонстрированную опухолевую цитотоксичность ЭУЗИ-ТБИИ цисплатина для рецидивирующего рака, потенциальную способность цисплатина усиливать иммунный ответ и системную токсичность, связанную с внутривенным введением, критически важно оценить ЭУЗИ-ТБИИ цисплатин в качестве неоадъювантной терапии в условиях первой линии. Важно отметить, что этот подход является дополнением к стандартной терапии, не заменяет никакой текущий терапевтический подход и имеет потенциал для значительного сокращения времени до лечения и повышения эффективности иммунотерапии.

В Фазе 1B мы будем тестировать дозирование на основе объёма и морфологии опухоли в ходе 3 процедур с интервалом в 1 неделю до начала системной терапии. Три внутриопухолевых введения цисплатина, причём первое обычно проводится в той же процедурной сессии, что и диагностика, были выбраны в качестве курса лечения, поскольку это не задержит стандартную терапию. Во время каждой из процедур для введения будет нацелен либо регион с низкой, либо с высокой микрососудистой плотностью.

ГИПОТЕЗА:

Введение визуализируемого, выбранного с помощью вычислений, дозы внутриопухолевого цисплатина в области с низкой микрососудистой плотностью внутри опухоли лёгкого будет безопасным и приведёт к улучшенному удержанию препарата.

ИССЛЕДУЕМАЯ ПОПУЛЯЦИЯ:

Пациенты, подходящие для согласия, будут в возрасте 18 лет и старше, с показателем статуса активности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2. У пациентов будет известный или предполагаемый НМРЛ IV стадии, метастатический, после мультидисциплинарного обзора.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ:

Это рандомизированное, простое слепое, 3+3, исследование Фазы 1 по внутриопухолевому неоадъювантному цисплатину при раке лёгкого IV стадии, вводимому через ЭУЗИ-ТБИИ. Первичной конечной точкой является безопасность. Это исследование использует внутрипациентный подход, при котором все пациенты проходят три процедуры ЭУЗИ-ТБИИ с интервалом в 1 неделю, где доза будет вводиться либо в регион с низкой, либо с высокой микрососудистой плотностью (рандомизированно).

Начальный уровень дозы составит 95% покрытия опухоли. Морфология и объём опухоли будут получены из предоперационной КТ каждого участника. Доза для введения будет рассчитана с использованием валидированной вычислительной модели на основе целевого процента покрытия опухоли (например, доза, необходимая для покрытия 95% опухоли).

Когорта для повышения дозы — 98%. Когорта для снижения дозы — 90% покрытия). Повышение/снижение дозы будет происходить по стандартному дизайну 3+3.

ОЦЕНКА КОНЕЧНЫХ ТОЧЕК:

Первичная конечная точка:

Безопасность (дозолимитирующая токсичность, ДЛТ), определяемая по CTCAE (Общая терминология критериев нежелательных явлений) версия 6.0. CTCAE степени 3 и выше будут считаться ДЛТ. Повышения дозы не будет, но стандартное снижение дозы 3+3 будет выполняться, как описано в статистическом разделе. Вкратце, любое событие CTCAE степени 3 в рамках режима лечения пациента приведёт к прекращению участия в исследовании и отсутствию дальнейших процедур (если участник не завершил режим лечения).

Вторичные конечные точки:

1) Масса удержанного цисплатина в регионах с низкой по сравнению с высокой микрососудистой плотностью.