Ensayo de Fase 1B de Cisplatino Intratumoral para Cáncer de Pulmón en Estadio IV

Fundamento:

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) es la principal causa de muerte relacionada con el cáncer en los Estados Unidos. La base del tratamiento para el cáncer de pulmón sigue siendo la quimioterapia basada en platino. Uno de los agentes más utilizados es el cisplatino, debido a que es altamente tóxico para las células cancerosas. El cisplatino se une al ADN, entrecruza las cadenas y, por lo tanto, inhibe la mitosis, lo que a su vez conduce a la apoptosis y muerte de la célula. Sin embargo, más recientemente se ha reconocido que el cisplatino tiene efectos inmunomoduladores que van más allá de los meramente relacionados con la muerte celular. Se ha demostrado que el cisplatino regula al alza el complejo principal de histocompatibilidad (MHC clase 1), promueve el reclutamiento y proliferación de células efectoras, aumenta la actividad de las células efectoras citotóxicas y regula a la baja el entorno inmunosupresor. Es importante destacar que los mecanismos mediante los cuales el cisplatino modula el sistema inmunitario pueden estar presentes incluso a dosis subletales. De hecho, la adición de un agente de platino intravenoso (i.v.) al pembrolizumab aumenta la eficacia del bloqueo de puntos de control inmunitario en el CPCNP en estadio IV.

Aunque muchos regímenes estándar para el tratamiento del CPCNP incluyen un agente de platino, este enfoque se asocia con una toxicidad significativa. El cisplatino i.v. sistémico se asocia con más de 40 efectos adversos; el más común es la nefrotoxicidad, pero también pueden incluirse comúnmente eventos gastrointestinales, hematológicos, cardíacos y hepáticos. Estos efectos fuera del objetivo afectan en gran medida la calidad de vida del paciente y la tolerancia al fármaco, lo que a su vez limita la dosis y la frecuencia con la que se puede administrar el medicamento. En el CPCNP en estadio IV, hay evidencia de que la quimioterapia basada en platino puede acelerar la muerte en comparación con los cuidados paliativos. Agregar quimioterapia i.v. a la inmunoterapia resulta en un aumento dramático y sinérgico de eventos adversos. De hecho, el documento de orientación de la FDA para el cisplatino destaca una característica de este fármaco que es atípica para los quimioterapéuticos, a saber, que se absorbe más en los tejidos normales que en el tejido tumoral.

La administración intratumoral directa de cisplatino tiene, por lo tanto, el potencial de reducir drásticamente los efectos sistémicos adversos mientras proporciona un efecto inmunoadyuvante para optimizar la eficacia de la inmunoterapia posterior para el CPCNP en estadio IV.

Un enfoque para la administración intratumoral directa es la inyección transbronquial de cisplatino guiada por ultrasonido endobronquial (EBUS-TBNI de cisplatino). Se utiliza un broncoscopio con un ultrasonido integrado para administrar cisplatino, a través de una aguja, directamente en tumores que se encuentran junto a la vía aérea. Esta terapia se ha evaluado como tratamiento para el cáncer de pulmón recurrente en un campo previamente irradiado. Los pacientes se someten a un procedimiento broncoscópico por semana (un ciclo) durante 3 semanas. Nuestro estudio multicéntrico previo de EBUS-TBNI de cisplatino demostró una respuesta completa o parcial del 71% en el tumor tratado. Dada la citotoxicidad tumoral demostrada del EBUS-TBNI de cisplatino para el cáncer recurrente, la capacidad potencial del cisplatino para aumentar la respuesta inmunitaria y la toxicidad sistémica asociada con la administración intravenosa, es fundamental evaluar el EBUS-TBNI de cisplatino como terapia neoadyuvante en el entorno de primera línea. Es importante destacar que este enfoque es complementario al estándar de atención, no reemplaza ningún enfoque terapéutico actual y tiene el potencial de reducir drásticamente el tiempo hasta el tratamiento y mejorar la eficacia de la inmunoterapia.

En la Fase 1B probaremos la dosificación basada en el volumen y la morfología del tumor durante el transcurso de 3 procedimientos, con 1 semana de separación, antes del inicio de la terapia sistémica. Se eligió un curso de tratamiento de tres administraciones intratumorales de cisplatino, con la primera típicamente dada en la misma instancia procedimental que el diagnóstico, ya que no retrasaría la terapia estándar de atención. Durante cada uno de los procedimientos, se seleccionará para la administración una región de microvasculatura baja o alta.

HIPÓTESIS:

La administración de una dosis de cisplatino intratumoral, habilitada por imágenes y seleccionada computacionalmente, en regiones de baja densidad microvascular dentro de un tumor pulmonar, será segura y resultará en una mejor retención del fármaco.

POBLACIÓN DEL ESTUDIO:

Los pacientes elegibles para el consentimiento tendrán 18 años o más, un puntaje de desempeño del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2. Los pacientes tendrán cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio IV, metastásico, conocido o sospechado después de una revisión multidisciplinaria.

DISEÑO DEL ESTUDIO:

Este es un estudio aleatorizado, simple ciego, 3+3, de Fase 1 de cisplatino neoadyuvante intratumoral para cáncer de pulmón en estadio IV administrado mediante EBUS-TBNI. El criterio de valoración principal es la seguridad. Este estudio utiliza un enfoque dentro del paciente, con todos los pacientes sometiéndose a tres procedimientos EBUS-TBNI, con 1 semana de separación, donde la dosis se administrará en una región de microvasculatura baja o alta (aleatorizada).

El nivel de dosis inicial será una cobertura del 95% del tumor. La morfología y el volumen del tumor se obtendrán de la tomografía computarizada preoperatoria de cada participante. La dosis a administrar se calculará utilizando el modelo computacional validado basado en el porcentaje objetivo de cobertura del tumor (por ejemplo, la dosis necesaria para cubrir el 95% del tumor).

La cohorte de escalada de dosis es del 98%. La cohorte de desescalada de dosis es del 90% de cobertura). La escalada/desescalada se realizará en el diseño estándar 3+3.

EVALUACIÓN DE LOS CRITERIOS DE VALORACIÓN:

Criterio de valoración principal:

Seguridad (toxicidad limitante de dosis, TLD), según la definición de CTCAE (Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos) v 6.0. Se considerará TLD cualquier evento de grado 3 o superior según CTCAE. No habrá escalada de dosis, pero se realizará una reducción de dosis estándar 3+3 como se describe en la sección estadística. Brevemente, cualquier evento de grado 3 según CTCAE dentro del régimen de tratamiento de un paciente resultará en la discontinuación del estudio y no se realizarán más procedimientos (si el participante no ha completado el régimen de tratamiento).

Criterios de valoración secundarios:

1) Masa de cisplatino retenida por regiones de microvasculatura baja versus alta.