Estudo de Fase 1B de Cisplatina Intratumoral para Cancro do Pulmão em Estádio IV

Fundamentação:

O cancro do pulmão de células não pequenas (CPCNP) é a principal causa de morte relacionada com cancro nos Estados Unidos. A base da terapia para o cancro do pulmão continua a ser a quimioterapia à base de platina. Um dos agentes mais comumente utilizados é a cisplatina, devido ao facto de ser altamente tóxica para as células cancerígenas. A cisplatina liga-se ao ADN, criando ligações cruzadas entre as cadeias e inibindo assim a mitose, o que por sua vez leva à apoptose e morte da célula. No entanto, mais recentemente reconheceu-se que a cisplatina tem efeitos imunomoduladores que vão além dos meramente relacionados com a morte celular. Demonstrou-se que a cisplatina aumenta a expressão do complexo principal de histocompatibilidade (MHC classe 1), promove o recrutamento e proliferação de células efetoras, aumenta a atividade de células efetoras citotóxicas e diminui o ambiente imunossupressor. Importante, os mecanismos pelos quais a cisplatina modula o sistema imunitário podem estar presentes mesmo em doses subletais. De facto, a adição de um agente de platina intravenoso (i.v.) ao pembrolizumab aumenta a eficácia do bloqueio dos pontos de controlo imunitário no CPCNP em Estádio IV.

Embora muitos regimes padrão para o tratamento do CPCNP incluam um agente de platina, esta abordagem está associada a toxicidade significativa. A cisplatina sistémica i.v. está associada a mais de 40 efeitos adversos; o mais comum é a nefrotoxicidade, mas pode incluir com frequência eventos gastrointestinais, hematológicos, cardíacos e hepáticos. Estes efeitos fora do alvo prejudicam grandemente a qualidade de vida do doente e a tolerância ao fármaco, o que por sua vez limita a dose e a frequência com que a medicação pode ser administrada. No CPCNP em Estádio IV, há evidências de que a quimioterapia à base de platina pode acelerar a morte em comparação com os cuidados paliativos. A adição de quimioterapia i.v. à imunoterapia resulta num aumento dramático e sinérgico de eventos adversos. De facto, o documento de orientação da FDA para a cisplatina destaca uma característica deste fármaco que é atípica para quimioterápicos, nomeadamente que é mais altamente absorvido em tecidos normais do que em tecido tumoral.

Portanto, a administração intratumoral direta de cisplatina tem o potencial de reduzir dramaticamente os efeitos sistémicos adversos, ao mesmo tempo que fornece um efeito imunoadjuvante para otimizar a eficácia da imunoterapia subsequente para o CPCNP em Estádio IV.

Uma abordagem para a administração intratumoral direta é a injeção transbrônquica de cisplatina guiada por ultrassom endobrônquico (EBUS-TBNI de cisplatina). Utiliza-se um broncofibroscópio com ultrassom integrado para administrar cisplatina, através de uma agulha, diretamente em tumores adjacentes às vias aéreas. Esta terapia foi avaliada como tratamento para cancro do pulmão recorrente num campo previamente irradiado. Os doentes são submetidos a um procedimento broncoscópico por semana (um ciclo) durante 3 semanas. O nosso estudo multicêntrico anterior de EBUS-TBNI de cisplatina demonstrou uma resposta completa ou parcial de 71% no tumor tratado. Dada a citotoxicidade tumoral demonstrada da EBUS-TBNI de cisplatina para cancro recorrente, a capacidade potencial da cisplatina para aumentar a resposta imunitária e a toxicidade sistémica associada à administração intravenosa, é crucial avaliar a EBUS-TBNI de cisplatina como terapia neoadjuvante no contexto de primeira linha. Importante, esta abordagem é complementar ao padrão de cuidados, não substitui nenhuma abordagem terapêutica atual e tem o potencial de reduzir dramaticamente o tempo até ao tratamento e melhorar a eficácia da imunoterapia.

Na Fase 1B, testaremos a dosagem com base no volume e morfologia do tumor ao longo de 3 procedimentos, com 1 semana de intervalo, antes do início da terapia sistémica. Três administrações intratumorais de cisplatina, sendo a primeira tipicamente administrada na mesma instância procedimental do diagnóstico, foram escolhidas como o curso de tratamento, uma vez que não atrasaria a terapia padrão de cuidados. Durante cada um dos procedimentos, será direcionada uma região de microvasculatura baixa ou alta para administração.

HIPÓTESE:

A administração de uma dose de cisplatina intratumoral, ativada por imagem e selecionada computacionalmente, em regiões de baixa densidade microvascular dentro de um tumor pulmonar, será segura e resultará numa retenção melhorada do fármaco.

POPULAÇÃO DO ESTUDO:

Os doentes elegíveis para consentimento terão 18 anos ou mais, pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2. Os doentes terão cancro do pulmão de células não pequenas (CPCNP) em Estádio IV, metastático, conhecido ou suspeito após revisão multidisciplinar.

DESENHO DO ESTUDO:

Este é um estudo randomizado, simples-cego, 3+3, de Fase 1 de Cisplatina Neoadjuvante Intratumoral para Cancro do Pulmão em Estádio IV administrada via EBUS-TBNI. O endpoint primário é a segurança. Este estudo utiliza uma abordagem intra-doente, com todos os doentes a serem submetidos a três procedimentos EBUS-TBNI, com 1 semana de intervalo, onde a dose será administrada numa região de microvasculatura baixa ou alta (randomizada).

O nível de dose inicial será de 95% de cobertura tumoral. A morfologia e volume do tumor serão obtidos a partir da tomografia computorizada (TC) pré-operatória de cada participante. A dose a ser administrada será calculada utilizando o modelo computacional validado com base no objetivo de percentagem de cobertura tumoral (ex. dose necessária para cobrir 95% do tumor).

A coorte de escalonamento de dose é de 98%. A coorte de desescalonamento de dose é de 90% de cobertura). O escalonamento/desescalonamento ocorrerá no desenho padrão 3+3.

AVALIAÇÃO DOS ENDPOINTS:

Endpoint Primário:

Segurança (toxicidade limitante de dose, TLD), conforme definido pelo CTCAE (Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos) v 6.0. Eventos CTCAE grau 3 ou superior serão considerados uma TLD. Não haverá escalonamento de dose, mas será realizada redução de dose padrão 3+3 conforme descrito na secção estatística. Resumidamente, qualquer evento CTCAE grau 3 dentro do regime de tratamento de um doente resultará na descontinuação do estudo e na não realização de mais procedimentos (se o participante não tiver completado o regime de tratamento).

Endpoints Secundários:

1) Massa de cisplatina retida por regiões de microvasculatura baixa versus alta.