Fase 1B-studie av intratumoral cisplatinterapi for lungekreft i stadium IV

Begrunnelse:

Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) er den ledende årsaken til kreftrelatert død i USA. Hovedbehandlingen for lungekreft forblir platina-basert kjemoterapi. Et av de mest brukte midlene er cisplatin, på grunn av at det er svært giftig for kreftceller. Cisplatin binder seg til DNA, kryssbinder tråder og hemmer dermed mitose, som igjen fører til apoptose og celledød. Det har imidlertid nylig blitt anerkjent at cisplatin har immunmodulerende effekter som går utover de som kun er relatert til celledød. Cisplatin har vist seg å øke ekspresjonen av major histocompatibility complex (MHC klasse 1), fremme rekruttering og proliferasjon av effektor-celler, øke aktiviteten til cytotoksiske effektor-celler, og redusere det immunsuppressive miljøet. Viktig er at mekanismene hvorved cisplatin modulerer immunsystemet kan være til stede selv ved subletale doser. Faktisk øker tillegg av et intravenøst (i.v.) platina-middel til pembrolizumab effekten av immun-sjekkpunkt-blokkering i stadium IV NSCLC.

Selv om mange standardregimer for behandling av NSCLC inkluderer et platina-middel, er denne tilnærmingen assosiert med betydelig toksisitet. Systemisk i.v. cisplatin er assosiert med mer enn 40 uønskede effekter; den vanligste er nefrotoksisitet, men kan vanligvis inkludere gastrointestinale, hematologiske, kardiale og hepatiske hendelser. Disse uønskede effektene reduserer pasientens livskvalitet og toleranse for legemiddelet betydelig, noe som igjen begrenser dosen og hyppigheten med hvilken medikamentet kan gis. I stadium IV NSCLC er det bevis for at platina-basert kjemoterapi kan fremskynde døden sammenlignet med palliativ behandling. Å legge til i.v. kjemoterapi til immunterapi resulterer i en dramatisk og synergistisk økning i bivirkninger. Faktisk fremhever FDA-veiledningsdokumentet for cisplatin en egenskap ved dette legemiddelet som er atypisk for kjemoterapeutika, nemlig at det tas opp i større grad i normalt vev enn i svulstvev.

Direkte intratumoral administrering av cisplatin har dermed potensial til å redusere systemiske bivirkninger betydelig samtidig som det gir en immunadjuvans-effekt for å optimalisere effekten av påfølgende immunterapi for stadium IV NSCLC.

En tilnærming for direkte intratumoral administrering er endobronkial ultralyd-veiledet transbronkial nåleinjeksjon av cisplatin (EBUS-TBNI cisplatin). En bronkoskop med integrert ultralyd brukes til å administrere cisplatin, gjennom en nål, direkte inn i svulster som ligger ved siden av luftveien. Denne terapien har blitt evaluert som behandling for tilbakevendende lungekreft i et tidligere bestrålt område. Pasienter gjennomgår en bronkoskopisk prosedyre per uke (en syklus) i 3 uker. Vår tidligere multicenter-studie av EBUS-TBNI cisplatin viste en 71% komplett eller partiell respons av den behandlede svulsten. Gitt den påviste svulstcytotoksisiteten av EBUS-TBNI cisplatin for tilbakevendende kreft, cisplatinets potensielle evne til å forsterke immunresponsen, og den systemiske toksisiteten assosiert med IV-administrering, er det avgjørende å evaluere EBUS-TBNI cisplatin som neoadjuvant terapi i første-linje-behandling. Viktig er at denne tilnærmingen er et tillegg til standardbehandling, erstatter ikke noen nåværende terapeutisk tilnærming, og har potensial til å redusere tid-til-behandling betydelig og forbedre immunterapi-effektiviteten.

I Fase 1B vil vi teste dosering basert på svulstvolum og morfologi over løpet av 3 prosedyrer, 1 uke mellom hver, før start av systemisk terapi. Tre intratumorale cisplatin-administreringer, med den første typisk gitt i samme prosedyre som diagnosen, ble valgt som behandlingsforløp siden det ikke ville forsinke standardbehandling. Under hver av prosedyrene vil enten et lavt eller høyt mikrovaskulært område bli målrettet for administrering.

HYPOTESE:

Administrering av en bilde-assistert, beregningsmessig valgt dose av intratumoral cisplatin inn i regioner med lav mikrovaskulær tetthet innenfor en lungekreftsvulst, vil være trygg og resultere i forbedret legemiddelretensjon

STUDIEPOPULASJON:

Pasienter som er kvalifisert for samtykke vil være 18 år eller eldre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesscore 0-2 Pasienter vil ha kjent eller mistenkt stadium IV, metastatisk, ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) etter multidisciplinær vurdering

STUDIEDESIGN:

Dette er en randomisert, enkeltblindet, 3+3, Fase 1-studie av Intratumoral Neoadjuvant Cisplatin for Stadium IV Lungekreft administrert via EBUS-TBNI. Primærendepunktet er sikkerhet. Denne studien bruker en innen-pasient-tilnærming der alle pasienter gjennomgår tre EBUS-TBNI-prosedyrer, 1 uke mellom hver, hvor dosen vil bli administrert i enten et lavt eller høyt mikrovaskulært område (randomisert).

Den første dosenivået vil være 95% svulstdekning. Svulstmorfologi og volum vil bli hentet fra hver deltakers preoperativ CT-skanning. Dosen som skal administreres vil bli beregnet ved hjelp av den validerte beregningsmodellen basert på mål-% svulstdekning (f.eks. dose nødvendig for å dekke 95% av svulsten).

Dose-eskaleringskohorten er 98%. Dose-de-eskaleringskohorten er 90% dekning). Eskalering/de-eskalering vil skje i standard 3+3-design.

ENDPUNKT-EVALUERING:

Primærendepunkt:

Sikkerhet (dosebegrensende toksisitet, DLT), som definert av CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) v 6.0. CTCAE grad 3 eller høyere vil bli ansett som en DLT. Det vil ikke være dose-eskalering, men standard 3+3 dose-reduksjon vil bli utført som beskrevet i den statistiske delen. Kort sagt vil enhver CTCAE grad 3-hendelse innen en pasients behandlingsregime resultere i avbrudd fra studien og ingen videre prosedyrer (hvis deltakeren ikke har fullført behandlingsregimet).

Sekundære endepunkter:

1) Beholdt cisplatin-masse i lavt versus høyt mikrovaskulære regioner.