Fase 1B-onderzoek naar intratumorale cisplatin voor stadium IV longkanker

Redenering:

Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) is de belangrijkste oorzaak van kankersterfte in de Verenigde Staten. De hoeksteen van de therapie voor longkanker blijft platina-gebaseerde chemotherapie. Een van de meest gebruikte middelen is cisplatine, omdat het zeer toxisch is voor kankercellen. Cisplatine bindt aan DNA, verbindt strengen en remt zo de mitose, wat op zijn beurt leidt tot apoptose en celdood. Recentelijk is echter erkend dat cisplatine immunomodulerende effecten heeft die verder gaan dan alleen celdood. Cisplatine blijkt het major histocompatibility complex (MHC klasse 1) op te reguleren, de rekrutering en proliferatie van effectorcellen te bevorderen, de activiteit van cytotoxische effectorcellen te verhogen en de immunosuppressieve omgeving te verminderen. Belangrijk is dat de mechanismen waarmee cisplatine het immuunsysteem moduleert, zelfs bij subletale doses aanwezig kunnen zijn. Sterker nog, de toevoeging van een intraveneus (i.v.) platina-middel aan pembrolizumab verhoogt de effectiviteit van immuuncheckpointblokkade bij stadium IV NSCLC.

Hoewel veel standaardregimes voor de behandeling van NSCLC een platina-middel omvatten, gaat deze aanpak gepaard met aanzienlijke toxiciteit. Systemische i.v. cisplatine wordt geassocieerd met meer dan 40 ongewenste effecten; de meest voorkomende is nefrotoxiciteit, maar vaak komen ook gastro-intestinale, hematologische, cardiale en hepatische gebeurtenissen voor. Deze off-target effecten verminderen de levenskwaliteit van patiënten en de tolerantie voor het middel aanzienlijk, wat op zijn beurt de dosis en frequentie beperkt waarmee het medicijn kan worden toegediend. Bij stadium IV NSCLC is er bewijs dat platina-gebaseerde chemotherapie de dood kan versnellen in vergelijking met palliatieve zorg. Het toevoegen van i.v. chemotherapie aan immunotherapie resulteert in een dramatische en synergetische toename van bijwerkingen. Sterker nog, het FDA-richtlijnendocument voor cisplatine benadrukt een kenmerk van dit middel dat atypisch is voor chemotherapeutica, namelijk dat het beter wordt opgenomen in normaal weefsel dan in tumorweefsel.

Directe intratumorale toediening van cisplatine heeft dus het potentieel om systemische bijwerkingen drastisch te verminderen, terwijl het een immunoadjuvans effect biedt om de effectiviteit van latere immunotherapie voor stadium IV NSCLC te optimaliseren.

Een benadering voor directe intratumorale toediening is endobronchiale echografie-gestuurde transbronchiale naaldinjectie van cisplatine (EBUS-TBNI cisplatine). Een bronchoscoop met een geïntegreerde echografie wordt gebruikt om cisplatine, via een naald, direct in tumoren naast de luchtweg te brengen. Deze therapie is geëvalueerd als behandeling voor recidiverende longkanker in een eerder bestraald gebied. Patiënten ondergaan één bronchoscopische procedure per week (één cyclus) gedurende 3 weken. Onze eerdere multicenterstudie van EBUS-TBNI cisplatine toonde een 71% complete of gedeeltelijke respons van de behandelde tumor. Gezien de aangetoonde tumorcytotoxiciteit van EBUS-TBNI cisplatine voor recidiverende kanker, het potentiële vermogen van cisplatine om de immuunrespons te versterken, en de systemische toxiciteit geassocieerd met i.v. toediening, is het cruciaal om EBUS-TBNI cisplatine te evalueren als neoadjuvante therapie in de eerstelijns setting. Belangrijk is dat deze benadering aanvullend is op de standaardzorg, geen huidige therapeutische aanpak vervangt, en het potentieel heeft om de tijd-tot-behandeling drastisch te verminderen en de effectiviteit van immunotherapie te verbeteren.

In Fase 1B testen we dosering op basis van tumorvolume en morfologie gedurende 3 procedures, met 1 week tussenpoos, vóór de start van systemische therapie. Drie intratumorale cisplatine-toedieningen, waarbij de eerste typisch wordt gegeven in dezelfde procedure als de diagnose, werd gekozen als behandelingskuur omdat dit de standaardzorgtherapie niet zou vertragen. Tijdens elke procedure wordt een regio met lage of hoge microvasculaire dichtheid als doelwit gekozen voor toediening.

HYPOTHESE:

Toediening van een beeldgestuurde, computationeel geselecteerde dosis intratumorale cisplatine in regio's met lage microvasculaire dichtheid binnen een longtumor, zal veilig zijn en resulteren in verbeterde retentie van het middel.

STUDIEPOPULATIE:

Patiënten die in aanmerking komen voor toestemming zijn 18 jaar of ouder, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatie-score 0-2. Patiënten hebben na multidisciplinaire review bekende of vermoedelijke stadium IV, metastatische, niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC).

STUDIEONTWERP:

Dit is een gerandomiseerde, enkelblinde, 3+3, Fase 1 studie van Intratumorale Neoadjuvante Cisplatine voor Stadium IV Longkanker toegediend via EBUS-TBNI. Het primaire eindpunt is veiligheid. Deze studie gebruikt een binnen-patiënt benadering waarbij alle patiënten drie EBUS-TBNI procedures ondergaan, met 1 week tussenpoos, waarbij de dosis wordt toegediend in een regio met lage of hoge microvasculaire dichtheid (gerandomiseerd).

Het initiële doseringsniveau is 95% tumorcoverage. Tumor morfologie en volume worden verkregen uit de preoperatieve CT-scan van elke deelnemer. De toe te dienen dosis wordt berekend met het gevalideerde computationele model op basis van het doel % tumorcoverage (bijv. dosis nodig om 95% van de tumor te bedekken).

De dosis-escalatiecohort is 98%. De dosis-de-escalatiecohort is 90% coverage). Escalatie/de-escalatie vindt plaats in standaard 3+3 ontwerp.

ENDPUNT EVALUATIE:

Primair Eindpunt:

Veiligheid (dosisbeperkende toxiciteit, DLT), zoals gedefinieerd door CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) v 6.0. CTCAE graad 3 of hoger wordt beschouwd als een DLT. Er is geen dosisescalatie, maar standaard 3+3 dosisreductie wordt uitgevoerd zoals beschreven in het statistische gedeelte. Kort gezegd, elk CTCAE graad 3-gebeurtenis binnen het behandelingsregime van een patiënt resulteert in stopzetting van de studie en geen verdere procedures (als de deelnemer het behandelingsregime niet heeft voltooid).

Secundaire Eindpunten:

1) Retentie van cisplatine massa door lage versus hoge microvasculaire regio's.