Vaiheen 1B koe intratumorallisesta cisplatiinista vaiheen IV keuhkosyövän hoidossa

Perustelu:

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) on johtava syöpään liittyvä kuolinsyy Yhdysvalloissa. Keuhkosyövän hoitoperusta pysyy platinapohjaisessa kemoterapiassa. Yksi yleisimmin käytetyistä lääkeaineista on cisplatiini, koska se on erittäin myrkyllinen syöpäsoluille. Cisplatiini sitoutuu DNA:han, muodostaa poikittaisia sidoksia ja estää siten mitoosia, mikä puolestaan johtaa apoptoosiin ja solun kuolemaan. On kuitenkin äskettäin huomattu, että cisplatiinilla on immunomodulatorisia vaikutuksia, jotka ulottuvat pidemmälle kuin pelkkään solukuolemaan liittyvät vaikutukset. Cisplatinin on osoitettu nostavan suuren yhteensopivuuskompleksin (MHC-luokka 1) ilmentymistä, edistävän effektorisolujen värväystä ja lisääntymistä, tehostavan sytotoksisten effektorisolujen aktiivisuutta ja vähentävän immunosupressiivista ympäristöä. Tärkeää on, että mekanismit, joilla cisplatiini säätelee immuunijärjestelmää, voivat esiintyä jopa subletaaleilla annoksilla. Itse asiassa intravenoosin (i.v.) platinan lisääminen pembrolizumabin yhteyteen parantaa immuunipistetarkastuksen estoaineen tehoa vaiheen IV NSCLC:ssa.

Vaikka monet NSCLC:n hoidon vakiohoitosuunnitelmat sisältävät platina-aineen, tämä lähestymistapa liittyy merkittävään myrkyllisyyteen. Systeeminen i.v. cisplatiini liittyy yli 40 haitalliseen vaikutukseen; yleisin on nefrotoksisuus, mutta voi yleisesti sisältää ruoansulatuskanavan, hematologiset, sydän- ja maksatapahtumat. Nämä kohdistumattomat vaikutukset heikentävät suuresti potilaan elämänlaatua ja lääkkeen sietokykyä, mikä puolestaan rajoittaa lääkkeen annostusta ja taajuutta. Vaiheen IV NSCLC:ssa on todisteita siitä, että platinapohjainen kemoterapia voi nopeuttaa kuolemaa verrattuna palliatiiviseen hoitoon. I.v. kemoterapian lisääminen immunoterapiaan johtaa dramaattiseen ja synergistiseen haittatapahtumien lisääntymiseen. Itse asiassa FDA:n ohjeistusasiakirja cisplatiinille korostaa tämän lääkkeen ominaisuutta, joka on epätyypillinen kemoterapeuteille, nimittäin että se imeytyy paremmin normaaleihin kudoksiin kuin kasvainkudokseen.

Suora cisplatiinin annostelu kasvaimen sisään voi siten merkittävästi vähentää systemaattisia haittavaikutuksia ja samalla tarjota immunoadjuvanttivaikutuksen optimoidakseen seuraavan immunoterapian tehon vaiheen IV NSCLC:lle.

Yksi suoran kasvaimen sisäisen annostelun lähestymistapa on endobronkiaaliultraääniohjattu transbronkiaalinen neulainjektio cisplatiinilla (EBUS-TBNI cisplatiini). Keuhkoputkentähystintä, jossa on integroitu ultraääni, käytetään cisplatiinin antamiseen neulan kautta suoraan hengitysteiden vieressä oleviin kasvaimiin. Tätä hoitoa on arvioitu hoidoksi toistuvaan keuhkosyöpään aiemmin säteilytetyssä alueella. Potilaat käyvät läpi yhden keuhkoputkentähystysmenettelyn viikossa (yksi sykli) kolmen viikon ajan. Aiempi monikeskustutkimuksemme EBUS-TBNI cisplatiinista osoitti 71 % täydellisen tai osittaisen vastauksen hoidetussa kasvaimessa. Koska EBUS-TBNI cisplatiinin kasvain-sytotoksisuus on osoitettu toistuvaan syöpään, cisplatiinin potentiaalinen kyky vahvistaa immuunivastetta ja i.v. annosteluun liittyvä systemaattinen myrkyllisyys, on kriittistä arvioida EBUS-TBNI cisplatiinia neoadjuvanttihoidoksi ensilinjan hoidossa. Tärkeää on, että tämä lähestymistapa on lisäys hoitostandardiin, ei korvaa mitään nykyistä hoitomenetelmää, ja sillä on potentiaali vähentää dramaattisesti hoitoaikaa ja parantaa immunoterapian tehoa.

Vaiheessa 1B testaamme annostelua perustuen kasvaimen tilavuuteen ja morfologiaan kolmen menettelyn aikana, viikon välein, ennen systemaattisen hoidon aloittamista. Kolme kasvaimen sisäistä cisplatiinin annostelua, joista ensimmäinen annetaan tyypillisesti samassa menettelyssä kuin diagnoosi, valittiin hoitokurssiksi, koska se ei viivästyttäisi hoitostandardia. Jokaisen menettelyn aikana joko matala tai korkea mikrovaskulaarinen alue kohdistetaan annostelulle.

HYPTEESI:

Kuvantamisella laskennallisesti valitun annoksen cisplatiinin antaminen kasvaimen sisään matalan mikrovaskulaarisen tiheyden alueille keuhkokasvaimessa on turvallista ja johtaa parantuneeseen lääkkeen säilymiseen.

TUTKIMUSPOPULAATIO:

Sopivat potilaat suostumukseen ovat 18-vuotiaita tai vanhempia, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykypisteet 0-2. Potilailla on tunnettu tai epäilty vaiheen IV, metastasoitunut, ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) moniammatillisen arvion jälkeen.

TUTKIMUSSUUNNITTELU:

Tämä on satunnaistettu, yksisokkainen, 3+3, vaiheen 1 tutkimus kasvaimen sisäisestä neoadjuvantti cisplatiinista vaiheen IV keuhkosyöpään, joka annetaan EBUS-TBNI:n kautta. Päätepiste on turvallisuus. Tämä tutkimus käyttää potilaskohtaista lähestymistapaa, jossa kaikki potilaat käyvät läpi kolme EBUS-TBNI-menettelyä, viikon välein, jossa annos annetaan joko matalaan tai korkeaan mikrovaskulaariseen alueeseen (satunnaistettu).

Alkuperäinen annostaso on 95 % kasvainpeitto. Kasvaimen morfologia ja tilavuus saadaan jokaisen osallistujan preoperatiivisesta CT-kuvauksesta. Annettava annos lasketaan käyttäen validoitua laskennallista mallia perustuen tavoitteelliseen % kasvainpeittoon (esim. annos, joka tarvitaan peittämään 95 % kasvaimesta).

Annoksen nostokohortti on 98 %. Annoksen laskukohortti on 90 % peitto). Nostaminen/laskeminen tapahtuu standardissa 3+3-suunnittelussa.

PÄÄTEPISTEEN ARVIOINTI:

Päätepiste:

Turvallisuus (annosrajoittava toksisuus, DLT), määritelty CTCAE:n (Common Terminology Criteria for Adverse Events) versio 6.0 mukaan. CTCAE-luokka 3 tai yli katsotaan DLT:ksi. Annoksen nostoa ei tule, mutta standardi 3+3 annoksen vähennys suoritetaan kuten tilastollisessa osiossa kuvattu. Lyhyesti, mikä tahansa CTCAE-luokan 3 tapahtuma potilaan hoitosuunnitelmassa johtaa keskeyttämiseen tutkimuksesta ja ei enempää menettelyjä (jos osallistuja ei ole suorittanut hoitosuunnitelmaa loppuun).

Sivupäätepisteet:

1) Säilynyt cisplatiinin massa matalan vs. korkean mikrovaskulaarisen alueen mukaan.