Fas 1B-studie av intratumoral cisplatin för lungcancer i stadium IV

Bakgrund:

Icke-småcellig lungcancer (NSCLC) är den främsta orsaken till cancerrelaterade dödsfall i USA. Huvudbehandlingen för lungcancer förblir platina-baserad kemoterapi. Ett av de mest använda läkemedlen är cisplatin, på grund av dess höga toxicitet mot cancerceller. Cisplatin binder till DNA, tvärbindande strängar och hämm därmed mitos, vilket i sin tur leder till apoptos och celldöd. Det har dock nyligen uppmärksammats att cisplatin har immunmodulerande effekter som sträcker sig bortom de som enbart är relaterade till celldöd. Cisplatin har visats uppreglera MHC-klass I, främja rekryteringen och proliferationen av effektorceller, uppreglera aktiviteten hos cytotoxiska effektorceller och nedreglera det immunosuppressiva miljön. Viktigt är att mekanismer genom vilka cisplatin modulerar immunsystemet kan vara närvarande även vid subletala doser. Faktum är att tillsatsen av ett intravenöst (i.v.) platinaläkemedel till pembrolizumab ökar effektiviteten av immuncheckpoint-blockad i stadium IV NSCLC.

Även om många standardregimer för behandling av NSCLC inkluderar ett platinaläkemedel, är denna metod förknippad med betydande toxicitet. Systemisk i.v. cisplatin är förknippad med mer än 40 oönskade effekter; den vanligaste är nefrotoksiska, men kan vanligtvis inkludera gastrointestinala, hematologiska, kardiologiska och hepatiska händelser. Dessa målutöver-effekter försämrar kraftigt patientens livskvalitet och tolerans för läkemedlet, vilket i sin tur begränsar dosen och frekvensen med vilken läkemedlet kan ges. I stadium IV NSCLC finns det bevis för att platina-baserad kemoterapi kan påskynda döden jämfört med palliativ vård. Att lägga till i.v. kemoterapi till immunterapi resulterar i en dramatisk och synergistisk ökning av biverkningar. Faktum är att FDA:s vägledningsdokument för cisplatin framhäver en egenskap hos detta läkemedel som är atypisk för cytostatika, nämligen att det absorberas mer i normalvävnad än i tumörvävnad.

Direkt intratumoral administrering av cisplatin har därmed potential att dramatiskt minska systemiska biverkningar samtidigt som det ger en immunadjuvanteffekt för att optimera effektiviteten av efterföljande immunterapi för stadium IV NSCLC.

Ett tillvägagångssätt för direkt intratumoral leverans är endobronkial ultraljudsstyrd transbronkial nålinjektion av cisplatin (EBUS-TBNI cisplatin). En bronkoskop med integrerat ultraljud används för att administrera cisplatin, genom en nål, direkt in i tumörer som ligger intill luftvägarna. Denna terapi har utvärderats som behandling för återkommande lungcancer i ett tidigare bestrålat fält. Patienter genomgår en bronkoskopisk procedur per vecka (en cykel) i 3 veckor. Vår tidigare multicentersstudie av EBUS-TBNI cisplatin demonstrerade 71% komplett eller partiell respons hos den behandlade tumören. Med tanke på den påvisade tumörtoksiska effekten av EBUS-TBNI cisplatin för återkommande cancer, cisplatinens potentiella förmåga att förstärka immunresponsen och den systemiska toxiciteten förknippad med IV-administrering, är det avgörande att utvärdera EBUS-TBNI cisplatin som neoadjuvant terapi i första linjens behandling. Viktigt är att detta tillvägagångssätt är additivt till standardvården, ersätter inte någon nuvarande terapeutisk metod och har potential att dramatiskt minska tid till behandling och förbättra immunterapins effektivitet.

I Fas 1B kommer vi att testa dosering baserad på tumörvolym och morfologi under loppet av 3 procedurer, 1 vecka isär, innan start av systemisk terapi. Tre intratumoral cisplatinadministreringar, med den första som vanligtvis ges i samma procedur som diagnosen, valdes som behandlingsförlopp eftersom det inte skulle fördröja standardvården. Under varje procedur kommer antingen en låg eller hög mikrovaskulär region att vara målet för administreringen.

HYPOTES:

Administrering av en bildstödd, beräkningsmässigt vald dos av intratumoral cisplatin i regioner med låg mikrovaskulär densitet inom en lungtumör, kommer att vara säker och resultera i förbättrad läkemedelsretention.

STUDIEPOPULATION:

Patienter som är berättigade till samtycke kommer att vara 18 år eller äldre med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandapoäng 0-2. Patienter kommer att ha känd eller misstänkt stadium IV, metastatisk, icke-småcellig lungcancer (NSCLC) efter multidisciplinär bedömning.

STUDIEDESIGN:

Detta är en randomiserad, enkelblindad, 3+3, Fas 1-studie av Intratumoral Neoadjuvant Cisplatin för Stadium IV Lungcancer administrerad via EBUS-TBNI. Den primära slutpunkten är säkerhet. Denna studie använder ett inom-patient-tillvägagångssätt där alla patienter genomgår tre EBUS-TBNI-procedurer, 1 vecka isär, där dosen kommer att administreras i antingen en låg eller hög mikrovaskulär region (randomiserad).

Den initiala dosnivån kommer att vara 95% tumörtäckning. Tumörmorfologi och volym kommer att erhållas från varje deltagares preoperativa CT-skanning. Dos som ska administreras kommer att beräknas med den validerade beräkningsmodellen baserad på mål-% tumörtäckning (t.ex. dos som behövs för att täcka 95% av tumören).

Doseskaleringskohorten är 98%. Dosnedskalningskohorten är 90% täckning). Skalning/nedskalning kommer att ske i standard 3+3-design.

SLUTPUNKTSUTVÄRDERING:

Primär Slutpunkt:

Säkerhet (dosbegränsande toxicitet, DLT), som definieras av CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) v 6.0. CTCAE grad 3 eller högre kommer att betraktas som en DLT. Det kommer inte att ske någon doseskalering men standard 3+3-dosreduktion kommer att utföras som beskrivs i det statistiska avsnittet. Kortfattat kommer varje CTCAE grad 3-händelse inom en patients behandlingsregim att resultera i avbrott från studien och inga ytterligare procedurer (om deltagaren inte har slutfört behandlingsregimen).

Sekundära Slutpunkter:

1) Retinerad cisplatinumängd i låg kontra hög mikrovaskulär region.