偽性副甲状腺機能低下症1a型（PHP1a）患者の肥満治療におけるセトメラノチド

偽性副甲状腺機能低下症1A型（PHP1a）は、GNAS遺伝子のヘテロ接合性変異によるGタンパク質シグナリング障害によって引き起こされる希少遺伝性疾患です。低カルシウム血症、甲状腺機能低下症、性腺機能低下症、発達遅延など、複数の異常が生じる可能性があります。肥満も、メラノコルチン-4受容体（MC4R）を介したシグナリング障害により一般的に発生します。メラノコルチン-4受容体作動薬であるセトメラノチドは、病原性GNAS変異を有する患者に対する、未試験の可能性のある治療戦略として提案されています。

本研究では、PHP1a患者におけるセトメラノチドの体重、体組成、代謝パラメータへの影響を試験することを計画しています。GNASは父性刷り込み遺伝子であるため、PHP1aは主に優先的に発現する母性対立遺伝子上に変異が遺伝した場合に生じます。しかし、詳細な研究により、1）GNASは脳のすべての領域で刷り込みされていないこと、および2）刷り込みが発生する領域では不完全であること（例：父性遺伝したタンパク質の低レベルが発現し続ける）が示されています。したがって、セトメラノチドは、PHP1aおよびより軽度のGNAS障害を有する患者において、低レベルで残存する父性遺伝した正常なGNASを最大限に刺激することにより、MC4Rシグナリングを増強すると仮説を立てています。

このプロジェクトは、セトメラノチド療法の恩恵を受ける可能性があり、従来の主流の現代肥満治療薬に抵抗性を示す、希少単一遺伝子性肥満を有する新規患者集団を特定することを目的としています。この単一患者における臨床的有益性の証拠は、PHP1aおよびGNAS変異を有する患者を対象とした大規模臨床研究の概念実証として機能します。