Setmelanotide voor de behandeling van obesitas bij een patiënt met pseudohypoparathyreoïdie type 1a (PHP1a)

Pseudohypoparathyreoïdie type 1A (PHP1a) is een zeldzame genetische aandoening veroorzaakt door verstoorde G-proteïnesignalering als gevolg van heterozygote mutaties in het gen GNAS. Meerdere afwijkingen kunnen hieruit voortvloeien, waaronder hypocalciëmie, hypothyreoïdie, hypogonadisme en ontwikkelingsachterstand. Obesitas komt ook vaak voor als gevolg van verstoorde signalering via de melanocortine-4-receptor (MC4R). De melanocortine-4-receptoragonist setmelanotide is voorgesteld als een mogelijke maar nog niet geteste behandelingsstrategie voor patiënten met pathogene GNAS-varianten.

In de huidige studie zijn we van plan de effecten van setmelanotide op lichaamsgewicht, lichaamssamenstelling en metabolische parameters te testen bij deze patiënt met PHP1a. GNAS is een paternaal geïmprinteerd gen, en dus ontstaat PHP1a voornamelijk wanneer een mutatie wordt geërfd op het preferentieel tot expressie komende maternale allel. Gedetailleerde studies hebben echter aangetoond dat 1) GNAS niet in alle hersengebieden geïmprinteerd is, en 2) in regio's waar imprinting wel voorkomt, dit onvolledig is (bijvoorbeeld lage niveaus van paternaal geërfd eiwit blijven tot expressie komen). Daarom veronderstellen we dat setmelanotide de MC4R-signalering zal versterken door maximale stimulatie van lage niveaus intact, paternaal geërfd GNAS bij patiënten met PHP1a en mildere GNAS-aandoeningen.

Dit project heeft tot doel een nieuwe patiëntenpopulatie te identificeren met zeldzame monogene obesitas die baat kan hebben bij setmelanotide-therapie en die klassiek resistent is tegen gangbare moderne obesitasmedicatie. Bewijs van klinisch voordeel bij deze enkele patiënt zou als proof of concept dienen voor een grootschaliger klinische studie van patiënten met PHP1a en GNAS-mutaties.