Setmelanotide para Tratar a Obesidade num Paciente com Pseudohipoparatiroidismo Tipo 1a (PHP1a)

A pseudohipoparatiroidismo tipo 1A (PHP1a) é uma doença genética rara causada por uma sinalização deficiente da proteína G devido a mutações heterozigóticas no gene GNAS. Podem resultar múltiplas anomalias, incluindo hipocalcemia, hipotiroidismo, hipogonadismo e atraso no desenvolvimento. A obesidade também ocorre frequentemente devido à sinalização deficiente através do recetor de melanocortina-4 (MC4R). O agonista do recetor de melanocortina-4, setmelanotida, foi proposto como uma estratégia de tratamento potencial, ainda não testada, para doentes com variantes patogénicas do GNAS.

No presente estudo, planeamos testar os efeitos do setmelanotida no peso corporal, composição corporal e parâmetros metabólicos neste doente com PHP1a. O GNAS é um gene com impressão paterna e, portanto, o PHP1a resulta principalmente quando uma mutação é herdada no alelo materno preferencialmente expresso. No entanto, estudos detalhados mostraram que 1) o GNAS não tem impressão em todas as áreas do cérebro, e 2) nas regiões onde ocorre a impressão, esta é incompleta (por exemplo, baixos níveis de proteína herdada paternalmente permanecem expressos). Como tal, hipotetizamos que o setmelanotida aumentará a sinalização do MC4R ao estimular ao máximo os baixos níveis de GNAS intacto, herdado paternalmente, em doentes com PHP1a e com distúrbios mais leves do GNAS.

Este projeto visa identificar uma nova população de doentes com obesidade monogénica rara que possam beneficiar da terapia com setmelanotida e que é classicamente resistente aos medicamentos modernos principais para a obesidade. Evidência de benefício clínico neste único doente serviria como prova de conceito para um estudo clínico em maior escala de doentes com PHP1a e mutações do GNAS.