Setmelanotid för att behandla fetma hos en patient med pseudohypoparatyreos typ 1a (PHP1a)

Pseudohypoparathyroidism typ 1A (PHP1a) är en sällsynt genetisk störning orsakad av nedsatt G-proteinsignalering på grund av heterozygota mutationer i genen GNAS. Flera abnormiteter kan uppstå inklusive hypokalcemi, hypotyreos, hypogonadism och utvecklingsförsening. Fetma förekommer också vanligtvis på grund av nedsatt signalering via melanokortin-4-receptorn (MC4R). Melanokortin-4-receptoragonisten setmelanotid har föreslagits som en potentiell men otestad behandlingsstrategi för patienter med patogena GNAS-varianter.

I den aktuella studien planerar vi att testa effekterna av setmelanotid på kroppsvikt, kroppssammansättning och metaboliska parametrar hos denna patient med PHP1a. GNAS är en paternt präglad gen, och därför uppstår PHP1a främst när en mutation ärvs på det föredragna uttryckta maternella allelet. Detaljerade studier har dock visat att 1) GNAS inte är präglat i alla områden av hjärnan, och 2) i regioner där prägling förekommer är den ofullständig (t.ex. låga nivåer av paternt ärvt protein förblir uttryckta). Därför hypoteserar vi att setmelanotid kommer att förstärka MC4R-signaleringen genom att maximalt stimulera låga nivåer av intakt, paternt ärvd GNAS hos patienter med PHP1a och mildare GNAS-störningar.

Detta projekt syftar till att identifiera en ny patientpopulation med sällsynt monogen fetma som kan dra nytta av setmelanotidterapi och som är klassiskt resistent mot konventionella moderna fetmamediciner. Bevis på klinisk fördel hos denna enskilda patient skulle tjäna som konceptbevis för en större klinisk studie av patienter med PHP1a och GNAS-mutationer.