Setmelanotide per il trattamento dell'obesità in un paziente con pseudoiperparatiroidismo tipo 1a (PHP1a)

La pseudoiperparatiroidismo di tipo 1A (PHP1a) è una rara malattia genetica causata da una ridotta segnalazione delle proteine G dovuta a mutazioni eterozigoti nel gene GNAS. Possono derivare molteplici anomalie, tra cui ipocalcemia, ipotiroidismo, ipogonadismo e ritardo dello sviluppo. L'obesità si verifica anche comunemente a causa di una ridotta segnalazione attraverso il recettore della melanocortina-4 (MC4R). L'agonista del recettore della melanocortina-4 setmelanotide è stato proposto come potenziale strategia di trattamento non ancora testata per pazienti con varianti patogene di GNAS.

Nel presente studio, intendiamo testare gli effetti del setmelanotide sul peso corporeo, sulla composizione corporea e sui parametri metabolici in questo paziente con PHP1a. GNAS è un gene improntato paterno, quindi la PHP1a risulta principalmente quando una mutazione viene ereditata sull'allele materno preferenzialmente espresso. Tuttavia, studi dettagliati hanno mostrato che 1) GNAS non è improntato in tutte le aree del cervello, e 2) nelle regioni in cui l'imprinting si verifica, è incompleto (ad esempio, bassi livelli di proteina ereditata paterna rimangono espressi). Pertanto, ipotizziamo che il setmelanotide aumenterà la segnalazione di MC4R stimolando al massimo bassi livelli di GNAS intatto, ereditato paterno, in pazienti con PHP1a e disturbi GNAS più lievi.

Questo progetto mira a identificare una nuova popolazione di pazienti con obesità monogenica rara che potrebbe beneficiare della terapia con setmelanotide e che è classicamente resistente ai farmaci moderni principali per l'obesità. La prova di un beneficio clinico in questo singolo paziente servirebbe come prova di concetto per uno studio clinico su larga scala di pazienti con PHP1a e mutazioni GNAS.