Setmelanotida para tratar la obesidad en un paciente con pseudohipoparatiroidismo tipo 1a (PHP1a)

La pseudohipoparatiroidismo tipo 1A (PHP1a) es un trastorno genético raro causado por una señalización alterada de la proteína G debido a mutaciones heterocigotas en el gen GNAS. Pueden resultar múltiples anomalías, incluida hipocalcemia, hipotiroidismo, hipogonadismo y retraso en el desarrollo. La obesidad también ocurre comúnmente debido a una señalización alterada a través del receptor de melanocortina-4 (MC4R). El agonista del receptor de melanocortina-4 setmelanotida se ha propuesto como una estrategia de tratamiento potencial pero no probada para pacientes con variantes patogénicas de GNAS.

En el estudio actual, planeamos probar los efectos de la setmelanotida sobre el peso corporal, la composición corporal y los parámetros metabólicos en este paciente con PHP1a. GNAS es un gen con impronta paterna, por lo que PHP1a resulta principalmente cuando se hereda una mutación en el alelo materno preferentemente expresado. Sin embargo, estudios detallados han demostrado que 1) GNAS no está impreso en todas las áreas del cerebro, y 2) en las regiones donde ocurre la impronta, es incompleta (por ejemplo, niveles bajos de proteína heredada paterna permanecen expresados). Como tal, planteamos la hipótesis de que la setmelanotida aumentará la señalización de MC4R estimulando al máximo los niveles bajos de GNAS intacto heredado paterno en pacientes con PHP1a y trastornos de GNAS más leves.

Este proyecto tiene como objetivo identificar una nueva población de pacientes con obesidad monogénica rara que podría beneficiarse de la terapia con setmelanotida y que clásicamente es resistente a los medicamentos modernos principales para la obesidad. La evidencia de beneficio clínico en este único paciente serviría como prueba de concepto para un estudio clínico a mayor escala de pacientes con PHP1a y mutaciones de GNAS.