Setmelanotide for å behandle fedme hos en pasient med pseudohypoparatyreose type 1a (PHP1a)

Pseudohypoparatyreoidisme type 1A (PHP1a) er en sjelden genetisk tilstand forårsaket av nedsatt G-protein-signalering på grunn av heterozygote mutasjoner i genet GNAS. Flere unormaliteter kan oppstå, inkludert hypokalsemi, hypotyreose, hypogonadisme og utviklingsforsinkelse. Fedme forekommer også ofte på grunn av nedsatt signalering gjennom melanokortin-4-reseptoren (MC4R). Melanokortin-4-reseptoragonisten setmelanotid er foreslått som en potensiell, men ikke testet behandlingsstrategi for pasienter med patogene GNAS-variantene.

I denne studien planlegger vi å teste effektene av setmelanotid på kroppsvekt, kroppssammensetning og metaboliske parametere hos denne pasienten med PHP1a. GNAS er et paternalt imprentet gen, og PHP1a oppstår derfor først og fremst når en mutasjon arves på det foretrukne uttrykte maternale allelet. Imidlertid har detaljerte studier vist at 1) GNAS ikke er imprentet i alle områder av hjernen, og 2) i regioner hvor imprenting forekommer, er den ufullstendig (f.eks. lave nivåer av paternalt arvet protein forblir uttrykt). Som sådan antar vi at setmelanotid vil forsterke MC4R-signaleringen ved å maksimalt stimulere lave nivåer av intakt, paternalt arvet GNAS hos pasienter med PHP1a og mildere GNAS-lidelser.

Dette prosjektet har som mål å identifisere en ny pasientpopulasjon med sjelden monogen fedme som kan dra nytte av setmelanotidterapi og som klassisk er resistent mot moderne hovedstrømsfedmemedisiner. Bevis for klinisk nytte hos denne enkelte pasienten vil tjene som et prinsippbevis for en større klinisk studie av pasienter med PHP1a og GNAS-mutasjoner.