SMYD3駆動性の大腸癌肝転移における代謝リワイアリング (AIRC_ IG 34634)

大腸癌は、世界中で癌関連死亡の主要な原因の一つとなっています。 患者の多くは、疾患の経過中に遠隔転移を発症します。 肝転移は、大腸癌患者の主な死因の一つです。 大腸癌の遺伝学的特性解析が進展しているにもかかわらず、腫瘍細胞が肝臓微小環境に適応し転移を確立する生物学的メカニズムは、部分的にしか理解されていません。 特に、癌幹細胞様の性質を持つ腫瘍細胞のサブ集団が、腫瘍の進行、治療抵抗性、転移拡散において重要な役割を果たすことが、増え続ける証拠によって示唆されています。

患者から直接採取された腫瘍組織の研究は、転移進行の根底にある分子メカニズムを理解し、初代細胞培養、スフェロイド、腫瘍オルガノイドなどの臨床的に意義のある実験モデルを開発するための基本的な手段です。

原発性大腸癌および/または肝転移の外科的切除を受ける患者から腫瘍サンプルを収集することで、新たな潜在的な治療標的を同定することを目的とした分子、細胞、トランスクリプトーム解析が可能になります。

この文脈において、我々は、大腸癌およびその由来の肝転移における代謝的および酸化ストレス適応メカニズムにおけるメチルトランスフェラーゼSMYD3の役割を調査することを目指しています。 実際、SMYD3は、最近、いくつかの腫瘍タイプで過剰発現している重要な発癌ドライバーとして浮上しています。 我々の最近の研究は、遺伝毒性ストレスへの応答における薬剤耐性へのその寄与を明らかにしました。 SMYD3を標的とすることは、標準治療または標的療法と組み合わせることで、大腸癌を含む様々な癌種における薬剤耐性を克服する可能性を示しており、癌治療レジメンへのSMYD3阻害の統合を支持しています。

さらに、我々は、癌の特徴に関連する分子過程に関与するいくつかのSMYD3相互作用パートナーを同定しました。 その中にはAMPKとmTORがあります：AMPKは細胞の主要な代謝監視者として機能し、ストレス下での生存を維持するためにエネルギー流束を再配線し、一方mTORは栄養素の利用可能性に応じて同化成長を調節します。 この文脈において、SMYD3は、DNA損傷修復に関与するものと、発癌シグナルを維持するものという2つの主要な機能クラスターに含まれる過程を媒介する重要な因子として浮上しています。

SMYD3の癌進行への関与に関する我々の調査は、癌幹細胞の生物学におけるその役割の広範な分子および機能的特性解析を通じて進展してきました。なぜなら、この集団は大腸癌における化学療法抵抗性、再発、転移の原因となっているからです。 我々は、SMYD3の阻害または安定的な遺伝子欠損が、その分子シグネチャーを変化させることにより、癌幹細胞および患者由来オルガノイドのクローン形成能および自己更新能に影響を与えることを実証しました。 さらに、安定的な欠損と薬理学的阻害の両方が癌幹細胞の転移能を劇的に減少させることを発見し、SMYD3を、癌遺伝子c-MYCに直接作用する有望な治療標的として同定しました。これは、癌幹細胞の増殖と転移拡散に対抗するための潜在的な意義を持っています。

癌幹細胞および転移拡散におけるSMYD3のこの新しい役割に基づき、このプロジェクトは、転移細胞が新しくストレスの多い条件下で肝臓微小環境に適応することを可能にする再プログラミング過程へのその寄与を定義することを目的としています。 したがって、肝転移における癌幹細胞の生存を促進するSMYD3依存性経路を明らかにすることで、我々は、SMYD3阻害剤を、腫瘍代謝と酸化ストレス適応を標的とする臨床的に利用可能または実験的な化合物と統合した新しい治療戦略の開発のために、それらの薬理学的脆弱性を利用することを目指しています。