Метаболическое перепрограммирование, обусловленное SMYD3, при колоректальных метастазах в печень (AIRC_ IG 34634)

Колоректальный рак является одной из основных причин смертности, связанной с онкологическими заболеваниями, во всем мире. Значительная часть пациентов развивает отдаленные метастазы в течение течения болезни. Метастазы в печень входят в число главных причин смерти у пациентов с колоректальным раком. Несмотря на прогресс в генетической характеристике колоректальной карциномы, биологические механизмы, позволяющие опухолевым клеткам адаптироваться к печеночной микросреде и образовывать метастазы, остаются лишь частично понятными. В частности, все больше данных свидетельствует о том, что субпопуляции опухолевых клеток со свойствами, подобными раковым стволовым клеткам, играют ключевую роль в прогрессировании опухоли, устойчивости к лечению и метастатическом распространении.

Исследование опухолевых тканей, непосредственно полученных от пациентов, является фундаментальным инструментом для понимания молекулярных механизмов, лежащих в основе метастатической прогрессии, и для разработки клинически значимых экспериментальных моделей, таких как первичные культуры клеток, сфероиды и опухолевые органоиды.

Сбор образцов опухолей от пациентов, перенесших хирургическую резекцию первичного колоректального рака и/или печеночных метастазов, позволит провести молекулярные, клеточные и транскриптомные анализы, направленные на выявление новых потенциальных терапевтических мишеней.

В этом контексте мы стремимся исследовать роль метилтрансферазы SMYD3 в механизмах адаптации к метаболическому и окислительному стрессу при колоректальном раке и его производных печеночных метастазах. Действительно, SMYD3 недавно стал значимым онкогенным драйвером, сверхэкспрессированным в нескольких типах опухолей. Наши недавние исследования выявили его вклад в устойчивость к лекарствам в ответ на генотоксический стресс. Нацеливание на SMYD3 в комбинации со стандартной или таргетной терапией показало перспективность в преодолении лекарственной устойчивости при различных типах рака, включая колоректальную карциному, что поддерживает интеграцию ингибирования SMYD3 в схемы лечения рака.

Более того, мы идентифицировали несколько партнеров, взаимодействующих с SMYD3, вовлеченных в молекулярные процессы, связанные с признаками рака. Среди них — AMPK и mTOR: AMPK действует как главный метаболический страж клетки, перенаправляя потоки энергии для поддержания выживания при стрессе, в то время как mTOR регулирует анаболический рост в ответ на доступность питательных веществ. В этом контексте SMYD3 выступает ключевым фактором, опосредующим процессы, охваченные двумя основными функциональными кластерами — один вовлечен в репарацию повреждений ДНК, а другой в поддержание онкогенной сигнализации.

Наши исследования вовлеченности SMYD3 в прогрессирование рака продвинулись благодаря обширной молекулярной и функциональной характеристике его роли в биологии раковых стволовых клеток, поскольку эта популяция ответственна за химиорезистентность, рецидивы и метастазирование при колоректальной карциноме. Мы продемонстрировали, что ингибирование SMYD3 или стабильная генетическая абляция влияют на клоногенный и самообновляющий потенциал раковых стволовых клеток и органоидов, полученных от пациентов, изменяя их молекулярную сигнатуру. Кроме того, мы обнаружили, что как стабильная абляция, так и фармакологическое ингибирование резко снижают метастатический потенциал раковых стволовых клеток, идентифицируя SMYD3 как перспективную терапевтическую мишень, действующую непосредственно на онкоген c-MYC, с потенциальными последствиями для противодействия пролиферации раковых стволовых клеток и метастатическому распространению.

Основываясь на этой новой роли SMYD3 в раковых стволовых клетках и метастатическом распространении, данный проект направлен на определение его вклада в процессы репрограммирования, которые позволяют метастатическим клеткам адаптироваться к печеночной микросреде в новых и стрессовых условиях. Таким образом, путем определения SMYD3-зависимых путей, способствующих выживанию раковых стволовых клеток в печеночных метастазах, мы стремимся использовать их фармакологические уязвимости для разработки новых терапевтических стратегий, интегрирующих ингибиторы SMYD3 с клинически доступными или экспериментальными соединениями, нацеленными на опухолевый метаболизм и адаптацию к окислительному стрессу.