SMYD3-drevet metabolsk omstilling i kolorektale levermetastaser (AIRC_ IG 34634)

Tykktarmskreft representerer en av de ledende årsakene til kreftrelatert dødelighet verden over. En betydelig andel av pasienter utvikler fjerne metastaser i sykdommens forløp. Levermetastaser er blant hovedårsakene til død hos pasienter med tykktarmskreft. Til tross for fremskritt i den genetiske karakteriseringen av tykktarmskarcinom, forblir de biologiske mekanismene som gjør at tumorceller kan tilpasse seg det hepatiske mikromiljøet og etablere metastaser bare delvis forstått. Spesielt tyder økende bevis på at subpopulasjoner av tumorceller med kreftstamcelle-lignende egenskaper spiller en nøkkelrolle i tumorprogresjon, behandlingsresistens og metastatisk spredning.

Studiet av tumorvev direkte avledet fra pasienter er et grunnleggende verktøy for å forstå de molekylære mekanismene som ligger til grunn for metastatisk progresjon og for å utvikle klinisk relevante eksperimentelle modeller, som primære cellekulturer, sfæroider og tumororganoider.

Innsamling av tumorprøver fra pasienter som gjennomgår kirurgisk reseksjon av primær tykktarmskreft og/eller hepatiske metastaser vil tillate molekylære, cellulære og transkriptomiske analyser rettet mot å identifisere nye potensielle terapeutiske mål.

I denne konteksten har vi som mål å undersøke rollen til metyltransferasen SMYD3 i metabolske og oksidativ stress tilpasningsmekanismer i tykktarmskreft og dens avledede levermetastaser. Faktisk har SMYD3 nylig dukket opp som en betydelig onkogen driver, overuttrykt i flere tumortyper. Våre nylige studier har avdekket dens bidrag til legemiddelresistens som respons på genotoksisk stress. Retting mot SMYD3, i kombinasjon med standard eller målrettede terapier, har vist løfter om å overvinne legemiddelresistens på tvers av ulike krefttyper, inkludert tykktarmskarcinom, noe som støtter integreringen av SMYD3-hemming i kreftbehandlingsregimer.

Videre har vi identifisert flere SMYD3-samarbeidspartnere implisert i molekylære prosesser relatert til kreftens kjennetegn. Blant disse er AMPK og mTOR: AMPK fungerer som cellens hovedmetabolske vokter, omdirigerer energiflukse for å opprettholde overlevelse under stress, mens mTOR regulerer anabol vekst som respons på næringstofftilgjengelighet. I denne konteksten dukker SMYD3 opp som en nøkkelfaktor som formidler prosesser innenfor to store funksjonelle klynger - en involvert i DNA-skadereparasjon og den andre i å opprettholde onkogen signalering.

Våre undersøkelser av SMYD3s involvering i kreftprogresjon har avansert gjennom en omfattende molekylær og funksjonell karakterisering av dens rolle i biologien til kreftstamceller, ettersom denne populasjonen er ansvarlig for kjemoresistens, tilbakefall og metastase i tykktarmskarcinom. Vi har demonstrert at SMYD3-hemming eller stabil genetisk ablering påvirker kreftstammcellenes klonogene og selvfornyelsespotensial og pasientavledede organoider ved å endre deres molekylære signatur. Videre oppdaget vi at både stabil ablering og farmakologisk hemming drastisk reduserer kreftstammcellenes metastatiske potensial, og identifiserte SMYD3 som et lovende terapeutisk mål som virker direkte på onkogenet c-MYC, med potensielle implikasjoner for å motvirke kreftstamcelleproliferasjon og metastatisk spredning.

Basert på denne nye rollen til SMYD3 i kreftstamceller og metastatisk spredning, har dette prosjektet som mål å definere dens bidrag til reprogammingsprosessene som gjør at metastatiske celler kan tilpasse seg det hepatiske mikromiljøet under nye og stressende forhold. Derfor, ved å skissere SMYD3-avhengige baner som fremmer kreftstammcelleoverlevelse i levermetastaser, har vi som mål å utnytte deres farmakologiske sårbarheter for utvikling av nye terapeutiske strategier som integrerer SMYD3-hemmere med klinisk tilgjengelige eller eksperimentelle forbindelser rettet mot tumorstoffskifte og oksidativ stress tilpasning.