SMYD3-drevet metabolisk omprogrammering i kolorektale levermetastaser (AIRC_ IG 34634)

Tyk- og endetarmskræft repræsenterer en af de førende årsager til kræftrelateret dødelighed på verdensplan. En betydelig andel af patienter udvikler fjerne metastaser i løbet af sygdomsforløbet. Levermetastaser er blandt de vigtigste dødsårsager hos patienter med tyk- og endetarmskræft. På trods af fremskridt i den genetiske karakterisering af tyk- og endetarmskarcinom forbliver de biologiske mekanismer, der gør kræftceller i stand til at tilpasse sig det hepatiske mikromiljø og etablere metastaser, kun delvist forstået. Især tyder stigende evidens på, at subpopulationer af kræftceller med kræftstamcellelignende egenskaber spiller en nøglerolle i tumorprogression, behandlingsresistens og metastatisk spredning.

Studiet af tumorvæv direkte afledt fra patienter er et fundamentalt værktøj til at forstå de molekylære mekanismer, der ligger til grund for metastatisk progression, og til at udvikle klinisk relevante eksperimentelle modeller, såsom primære cellekulturer, sfæroider og tumororganoider.

Indsamlingen af tumorprøver fra patienter, der gennemgår kirurgisk fjernelse af primær tyk- og endetarmskræft og/eller hepatiske metastaser, vil muliggøre molekylære, cellære og transkriptomiske analyser med det formål at identificere nye potentielle terapeutiske mål.

I denne sammenhæng har vi til formål at undersøge methyltransferasen SMYD3's rolle i metaboliske og oxidative stress tilpasningsmekanismer i tyk- og endetarmskræft og dens afledte levermetastaser. Faktisk er SMYD3 for nylig fremstået som en signifikant onkogen driver, der er overudtrykt i flere tumortyper. Vore seneste studier har afsløret dens bidrag til lægemiddelresistens som reaktion på genotoksisk stress. Målretning mod SMYD3, i kombination med standard- eller målrettede terapier, har vist lovende resultater i at overvinde lægemiddelresistens på tværs af forskellige kræfttyper, herunder tyk- og endetarmskarcinom, hvilket understøtter integrationen af SMYD3-hæmning i kræftbehandlingsregimer.

Ydermere har vi identificeret flere SMYD3-interagerende partnere involveret i molekylære processer relateret til kræftens kendetegn. Blandt disse er AMPK og mTOR: AMPK fungerer som cellens vigtigste metaboliske vogter, der omdirigerer energifluxer for at opretholde overlevelse under stress, mens mTOR regulerer anabol vækst som reaktion på næringstilgængelighed. I denne sammenhæng fremstår SMYD3 som en nøglefaktor, der medierer processer omfattet inden for to store funktionelle klynger - én involveret i DNA-skadesreparation og den anden i opretholdelse af onkogen signalering.

Vore undersøgelser af SMYD3's involvering i kræftprogression er fremskredne gennem en omfattende molekylær og funktionel karakterisering af dens rolle i kræftstamcellers biologi, da denne population er ansvarlig for kemoresistens, recidiv og metastase i tyk- og endetarmskarcinom. Vi har demonstreret, at SMYD3-hæmning eller stabil genetisk ablation påvirker kræftstamcellers og patientafledte organoiders klonogene og selvfornyelsespotentiale ved at ændre deres molekylære signatur. Ydermere opdagede vi, at både stabil ablation og farmakologisk hæmning drastisk reducerer kræftstamcellers metastatiske potentiale, hvilket identificerer SMYD3 som et lovende terapeutisk mål, der virker direkte på onkogenet c-MYC, med potentielle implikationer for at modvirke kræftstamcelleproliferation og metastatisk spredning.

Baseret på denne nye rolle af SMYD3 i kræftstamceller og metastatisk spredning, sigter dette projekt mod at definere dens bidrag til reprogrammeringsprocesserne, der gør metastatiske celler i stand til at tilpasse sig det hepatiske mikromiljø under nye og stressende forhold. Derfor, ved at skitsere SMYD3-afhængige signalveje, der fremmer kræftstamcelleoverlevelse i levermetastaser, sigter vi mod at udnytte deres farmakologiske sårbarheder til udvikling af nye terapeutiske strategier, der integrerer SMYD3-hæmmere med klinisk tilgængelige eller eksperimentelle forbindelser, der målretter tumormetabolisme og oxidativ stress tilpasning.