SMYD3驱动的结直肠肝转移代谢重编程 (AIRC_ IG 34634)

结直肠癌是全球癌症相关死亡率的主要原因之一。在疾病进程中，相当一部分患者会发生远处转移。肝转移是结直肠癌患者死亡的主要原因之一。尽管结直肠癌的基因特征研究取得了进展，但肿瘤细胞适应肝脏微环境并建立转移灶的生物学机制仍仅部分被理解。特别是，越来越多的证据表明，具有癌症干细胞样特性的肿瘤细胞亚群在肿瘤进展、治疗抵抗和转移扩散中发挥着关键作用。

对直接来源于患者的肿瘤组织进行研究，是理解转移进展的分子机制以及开发临床相关实验模型（如原代细胞培养、球体和肿瘤类器官）的基本工具。

收集接受原发性结直肠癌和/或肝转移手术切除患者的肿瘤样本，将有助于进行分子、细胞和转录组学分析，旨在识别新的潜在治疗靶点。

在此背景下，我们旨在研究甲基转移酶SMYD3在结直肠癌及其衍生的肝转移灶的代谢和氧化应激适应机制中的作用。事实上，SMYD3最近已成为一个重要的致癌驱动因子，在多种肿瘤类型中过度表达。我们最近的研究揭示了其对基因毒性应激反应中药物抵抗的贡献。靶向SMYD3，结合标准疗法或靶向治疗，已在包括结直肠癌在内的多种癌症类型中显示出克服药物抵抗的潜力，支持将SMYD3抑制整合到癌症治疗方案中。

此外，我们已鉴定出几种与癌症标志性特征相关的分子过程中涉及的SMYD3相互作用伙伴。其中包括AMPK和mTOR：AMPK作为细胞的主要代谢守护者，重新布线能量流以在应激下维持生存，而mTOR则根据营养可用性调节合成代谢生长。在此背景下，SMYD3成为一个关键因子，介导涵盖两个主要功能集群的过程——一个参与DNA损伤修复，另一个则维持致癌信号传导。

我们对SMYD3在癌症进展中参与的研究，通过对其在癌症干细胞生物学中作用的广泛分子和功能表征而推进，因为这一细胞群体是结直肠癌化疗抵抗、复发和转移的原因。我们已经证明，SMYD3抑制或稳定的基因消融通过改变其分子特征，影响了癌症干细胞和患者来源类器官的克隆形成和自我更新潜能。此外，我们发现稳定的消融和药理学抑制都极大地降低了癌症干细胞的转移潜力，从而将SMYD3鉴定为一个有前景的治疗靶点，直接作用于癌基因c-MYC，并可能具有抑制癌症干细胞增殖和转移扩散的潜力。

基于SMYD3在癌症干细胞和转移扩散中的这一新作用，本项目旨在明确其在使转移细胞适应新条件和应激条件下的肝脏微环境的重编程过程中的贡献。因此，通过描绘促进癌症干细胞在肝转移灶中存活的SMYD3依赖性通路，我们旨在利用其药理学脆弱性，开发整合SMYD3抑制剂与靶向肿瘤代谢和氧化应激适应的临床可用或实验性化合物的新治疗策略。