Reconfiguração Metabólica Impulsionada por SMYD3 em Metástases Hepáticas Colorretais (AIRC_ IG 34634)

O cancro colorretal representa uma das principais causas de mortalidade relacionada com cancro em todo o mundo. Uma proporção significativa de doentes desenvolve metástases distantes durante o curso da doença. As metástases hepáticas estão entre as principais causas de morte em doentes com cancro colorretal. Apesar dos avanços na caracterização genética do carcinoma colorretal, os mecanismos biológicos que permitem às células tumorais adaptarem-se ao microambiente hepático e estabelecerem metástases permanecem apenas parcialmente compreendidos. Em particular, evidências crescentes sugerem que subpopulações de células tumorais com propriedades semelhantes às células estaminais cancerígenas desempenham um papel fundamental na progressão tumoral, resistência ao tratamento e disseminação metastática.

O estudo de tecidos tumorais diretamente derivados de doentes é uma ferramenta fundamental para compreender os mecanismos moleculares subjacentes à progressão metastática e para desenvolver modelos experimentais clinicamente relevantes, como culturas de células primárias, esferoides e organoides tumorais.

A recolha de amostras tumorais de doentes submetidos a ressecção cirúrgica de cancro colorretal primário e/ou metástases hepáticas permitirá análises moleculares, celulares e transcriptómicas com o objetivo de identificar novos potenciais alvos terapêuticos.

Neste contexto, pretendemos investigar o papel da metiltransferase SMYD3 nos mecanismos de adaptação ao stress metabólico e oxidativo no cancro colorretal e nas suas metástases hepáticas derivadas. De facto, a SMYD3 surgiu recentemente como um importante condutor oncogénico, sobreexpresso em vários tipos de tumores. Os nossos estudos recentes revelaram a sua contribuição para a resistência a fármacos em resposta ao stress genotóxico. O direcionamento da SMYD3, em combinação com terapias padrão ou direcionadas, mostrou-se promissor na superação da resistência a fármacos em vários tipos de cancro, incluindo o carcinoma colorretal, apoiando a integração da inibição da SMYD3 em regimes de tratamento do cancro.

Além disso, identificámos vários parceiros de interação da SMYD3 implicados em processos moleculares relacionados com as características do cancro. Entre estes estão a AMPK e a mTOR: a AMPK atua como o principal guardião metabólico da célula, redirecionando fluxos de energia para sustentar a sobrevivência sob stress, enquanto a mTOR regula o crescimento anabólico em resposta à disponibilidade de nutrientes. Neste contexto, a SMYD3 surge como um fator chave que medeia processos englobados em dois grandes aglomerados funcionais - um envolvido na reparação de danos no ADN e outro na sustentação da sinalização oncogénica.

As nossas investigações sobre o envolvimento da SMYD3 na progressão do cancro avançaram através de uma extensa caracterização molecular e funcional do seu papel na biologia das células estaminais cancerígenas, uma vez que esta população é responsável pela quimiorresistência, recidiva e metástase no carcinoma colorretal. Demonstrámos que a inibição ou ablação genética estável da SMYD3 afeta o potencial clonogénico e de autorrenovação das células estaminais cancerígenas e dos organoides derivados de doentes, alterando a sua assinatura molecular. Além disso, descobrimos que tanto a ablação estável como a inibição farmacológica reduzem drasticamente o potencial metastático das células estaminais cancerígenas, identificando a SMYD3 como um alvo terapêutico promissor que atua diretamente no oncogene c-MYC, com potenciais implicações para contrariar a proliferação de células estaminais cancerígenas e a disseminação metastática.

Com base neste novo papel da SMYD3 nas células estaminais cancerígenas e na disseminação metastática, este projeto visa definir a sua contribuição para os processos de reprogramação que permitem às células metastáticas adaptarem-se ao microambiente hepático sob condições novas e stressantes. Portanto, ao delinear vias dependentes da SMYD3 que promovem a sobrevivência de células estaminais cancerígenas em metástases hepáticas, pretendemos explorar as suas vulnerabilidades farmacológicas para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas que integrem inibidores da SMYD3 com compostos clínicos disponíveis ou experimentais que visem o metabolismo tumoral e a adaptação ao stress oxidativo.