SMYD3-Driven Metabolic Rewiring in Colorectal Liver Metastases (AIRC_ IG 34634)

Il carcinoma del colon-retto rappresenta una delle principali cause di mortalità correlata al cancro a livello mondiale. Una percentuale significativa di pazienti sviluppa metastasi a distanza nel corso della malattia. Le metastasi epatiche sono tra le principali cause di morte nei pazienti con carcinoma del colon-retto. Nonostante i progressi nella caratterizzazione genetica del carcinoma del colon-retto, i meccanismi biologici che consentono alle cellule tumorali di adattarsi al microambiente epatico e stabilire metastasi rimangono solo parzialmente compresi. In particolare, prove crescenti suggeriscono che sottopopolazioni di cellule tumorali con proprietà simili a quelle delle cellule staminali tumorali svolgono un ruolo chiave nella progressione del tumore, nella resistenza ai trattamenti e nella disseminazione metastatica.

Lo studio dei tessuti tumorali derivati direttamente dai pazienti è uno strumento fondamentale per comprendere i meccanismi molecolari alla base della progressione metastatica e per sviluppare modelli sperimentali clinicamente rilevanti, come colture primarie di cellule, sferoidi e organoidi tumorali.

La raccolta di campioni tumorali da pazienti sottoposti a resezione chirurgica del carcinoma del colon-retto primario e/o delle metastasi epatiche consentirà analisi molecolari, cellulari e trascrittomiche mirate a identificare nuovi potenziali bersagli terapeutici.

In questo contesto, ci proponiamo di indagare il ruolo della metiltransferasi SMYD3 nei meccanismi di adattamento allo stress metabolico e ossidativo nel carcinoma del colon-retto e nelle sue metastasi epatiche derivate. Infatti, SMYD3 è recentemente emersa come un significativo driver oncogenico, sovraespressa in diversi tipi di tumore. I nostri studi recenti ne hanno rivelato il contributo alla resistenza ai farmaci in risposta allo stress genotossico. Il targeting di SMYD3, in combinazione con terapie standard o mirate, ha mostrato promettenti risultati nel superare la resistenza ai farmaci in vari tipi di cancro, incluso il carcinoma del colon-retto, supportando l'integrazione dell'inibizione di SMYD3 nei regimi di trattamento del cancro.

Inoltre, abbiamo identificato diversi partner interagenti con SMYD3 implicati in processi molecolari correlati alle caratteristiche del cancro. Tra questi vi sono AMPK e mTOR: AMPK agisce come principale guardiano metabolico della cellula, riorganizzando i flussi energetici per sostenere la sopravvivenza sotto stress, mentre mTOR regola la crescita anabolica in risposta alla disponibilità di nutrienti. In questo contesto, SMYD3 emerge come un fattore chiave che media processi compresi all'interno di due principali cluster funzionali - uno coinvolto nella riparazione del danno al DNA e l'altro nel sostenere la segnalazione oncogenica.

Le nostre indagini sul coinvolgimento di SMYD3 nella progressione del cancro sono progredite attraverso un'ampia caratterizzazione molecolare e funzionale del suo ruolo nella biologia delle cellule staminali tumorali, poiché questa popolazione è responsabile della chemioresistenza, della recidiva e della metastasi nel carcinoma del colon-retto. Abbiamo dimostrato che l'inibizione o l'ablazione genetica stabile di SMYD3 influisce sul potenziale clonogenico e di auto-rinnovamento delle cellule staminali tumorali e degli organoidi derivati da pazienti alterandone la firma molecolare. Inoltre, abbiamo scoperto che sia l'ablazione stabile che l'inibizione farmacologica riducono drasticamente il potenziale metastatico delle cellule staminali tumorali, identificando SMYD3 come un promettente bersaglio terapeutico che agisce direttamente sull'oncogene c-MYC, con potenziali implicazioni per contrastare la proliferazione delle cellule staminali tumorali e la diffusione metastatica.

Sulla base di questo nuovo ruolo di SMYD3 nelle cellule staminali tumorali e nella disseminazione metastatica, questo progetto mira a definirne il contributo ai processi di riprogrammazione che consentono alle cellule metastatiche di adattarsi al microambiente epatico in condizioni nuove e stressanti. Pertanto, delineando le vie dipendenti da SMYD3 che promuovono la sopravvivenza delle cellule staminali tumorali nelle metastasi epatiche, miriamo a sfruttare le loro vulnerabilità farmacologiche per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche che integrino inibitori di SMYD3 con composti clinici disponibili o sperimentali mirati al metabolismo tumorale e all'adattamento allo stress ossidativo.