SMYD3-Gestuurde Metabole Herprogrammering in Colorectale Levermetastasen (AIRC_ IG 34634)

Colorectale kanker vertegenwoordigt wereldwijd een van de belangrijkste oorzaken van kanker gerelateerde sterfte. Een aanzienlijk deel van de patiënten ontwikkelt tijdens het ziekteverloop uitzaaiingen op afstand. Levermetastasen behoren tot de voornaamste doodsoorzaken bij patiënten met colorectale kanker. Ondanks vooruitgang in de genetische karakterisering van colorectaal carcinoom, blijven de biologische mechanismen die tumorcellen in staat stellen zich aan te passen aan de hepatische micro-omgeving en metastasen te vormen slechts gedeeltelijk begrepen. Met name toenemend bewijs suggereert dat subpopulaties van tumorcellen met kanker-stamcelachtige eigenschappen een sleutelrol spelen bij tumorprogressie, therapieresistentie en metastatische verspreiding.

De studie van tumorweefsels direct afkomstig van patiënten is een fundamenteel instrument voor het begrijpen van de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan metastatische progressie en voor het ontwikkelen van klinisch relevante experimentele modellen, zoals primaire celculturen, sferoïden en tumororganoïden.

De verzameling van tumorstalen van patiënten die een chirurgische resectie van primaire colorectale kanker en/of hepatische metastasen ondergaan, zal moleculaire, cellulaire en transcriptomische analyses mogelijk maken gericht op het identificeren van nieuwe potentiële therapeutische doelwitten.

In deze context beogen we de rol van de methyltransferase SMYD3 te onderzoeken in metabole en oxidatieve stress-adaptatiemechanismen bij colorectale kanker en de daaruit voortvloeiende levermetastasen. Inderdaad, SMYD3 is recent naar voren gekomen als een significant oncogeen driver, overuitgedrukt in verschillende tumortypen. Onze recente studies hebben de bijdrage ervan aan medicatieresistentie in reactie op genotoxische stress onthuld. Het richten op SMYD3, in combinatie met standaard- of doelgerichte therapieën, heeft belofte getoond in het overwinnen van medicatieresistentie in verschillende kankertypen, waaronder colorectaal carcinoom, wat de integratie van SMYD3-remming in kankerbehandelingsregimes ondersteunt.

Bovendien hebben we verschillende SMYD3-interactiepartners geïdentificeerd die betrokken zijn bij moleculaire processen gerelateerd aan de kenmerken van kanker. Onder deze bevinden zich AMPK en mTOR: AMPK fungeert als de belangrijkste metabole bewaker van de cel, herleidt energiestromen om overleving onder stress te ondersteunen, terwijl mTOR anabole groei reguleert in reactie op nutriëntenbeschikbaarheid. In deze context komt SMYD3 naar voren als een sleutelfactor die processen bemiddelt binnen twee grote functionele clusters – één betrokken bij DNA-schadeherstel en de andere bij het ondersteunen van oncogene signalering.

Onze onderzoeken naar de betrokkenheid van SMYD3 bij kankerprogressie zijn gevorderd door een uitgebreide moleculaire en functionele karakterisering van zijn rol in de biologie van kankerstamcellen, aangezien deze populatie verantwoordelijk is voor chemoresistentie, recidief en metastase in colorectaal carcinoom. We hebben aangetoond dat SMYD3-remming of stabiele genetische ablatie het klonogene en zelfvernieuwingspotentieel van kankerstamcellen en patiënt-afgeleide organoïden beïnvloedt door hun moleculaire signatuur te veranderen. Bovendien ontdekten we dat zowel stabiele ablatie als farmacologische remming het metastatische potentieel van kankerstamcellen drastisch vermindert, waarbij SMYD3 wordt geïdentificeerd als een veelbelovend therapeutisch doelwit dat direct inwerkt op het oncogen c-MYC, met mogelijke implicaties voor het tegengaan van kankerstamcelproliferatie en metastatische verspreiding.

Gebaseerd op deze nieuwe rol van SMYD3 in kankerstamcellen en metastatische verspreiding, beoogt dit project zijn bijdrage te definiëren aan de herprogrammeringsprocessen die metastatische cellen in staat stellen zich aan te passen aan de hepatische micro-omgeving onder nieuwe en stressvolle omstandigheden. Daarom, door het schetsen van SMYD3-afhankelijke routes die kankerstamceloverleving in levermetastasen bevorderen, beogen we hun farmacologische kwetsbaarheden te benutten voor de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën die SMYD3-remmers integreren met klinisch beschikbare of experimentele verbindingen gericht op tumormetabolisme en oxidatieve stress-adaptatie.