SMYD3-řízená metabolická reorganizace u jaterních metastáz kolorektálního karcinomu (AIRC_ IG 34634)

Kolorektální karcinom představuje jednu z hlavních příčin úmrtí souvisejících s rakovinou na celém světě. Významný podíl pacientů během průběhu onemocnění vyvine vzdálené metastázy. Jaterní metastázy patří mezi hlavní příčiny úmrtí u pacientů s kolorektálním karcinomem. Navzdory pokrokům v genetické charakterizaci kolorektálního karcinomu zůstávají biologické mechanismy, které umožňují nádorovým buňkám přizpůsobit se jaternímu mikroprostředí a vytvořit metastázy, pouze částečně pochopeny. Zejména rostoucí důkazy naznačují, že subpopulace nádorových buněk s vlastnostmi podobnými kmenovým buňkám rakoviny hrají klíčovou roli v progresi nádoru, rezistenci na léčbu a metastatickém šíření.

Studium nádorových tkání přímo odvozených od pacientů je základním nástrojem pro pochopení molekulárních mechanismů podílejících se na metastatické progresi a pro vývoj klinicky relevantních experimentálních modelů, jako jsou primární buněčné kultury, sféroidy a nádorové organoidy.

Sběr nádorových vzorků od pacientů podstupujících chirurgickou resekci primárního kolorektálního karcinomu a/nebo jaterních metastáz umožní molekulární, buněčné a transkriptomické analýzy zaměřené na identifikaci nových potenciálních terapeutických cílů.

V tomto kontextu se snažíme prozkoumat roli methyltransferázy SMYD3 v mechanismech adaptace na metabolický a oxidační stres u kolorektálního karcinomu a jeho odvozených jaterních metastáz. SMYD3 se skutečně nedávno ukázal jako významný onkogenní faktor, který je nadměrně exprimován v několika typech nádorů. Naše nedávné studie odhalily jeho příspěvek k rezistenci na léky v reakci na genotoxický stres. Zacílení na SMYD3 v kombinaci se standardní nebo cílenou terapií ukázalo slibné při překonávání rezistence na léky u různých typů rakoviny, včetně kolorektálního karcinomu, což podporuje integraci inhibice SMYD3 do léčebných režimů rakoviny.

Navíc jsme identifikovali několik interagujících partnerů SMYD3 zapojených do molekulárních procesů souvisejících s charakteristikami rakoviny. Mezi nimi jsou AMPK a mTOR: AMPK působí jako hlavní metabolický strážce buňky, přepojuje energetické toky k udržení přežití za stresu, zatímco mTOR reguluje anabolický růst v reakci na dostupnost živin. V tomto kontextu se SMYD3 objevuje jako klíčový faktor zprostředkovávající procesy zahrnuté ve dvou hlavních funkčních shlucích – jeden se podílí na opravě poškození DNA a druhý na udržování onkogenní signalizace.

Naše výzkumy zapojení SMYD3 do progrese rakoviny pokročily díky rozsáhlé molekulární a funkční charakterizaci jeho role v biologii kmenových buněk rakoviny, protože tato populace je zodpovědná za chemorezistenci, recidivu a metastázy u kolorektálního karcinomu. Prokázali jsme, že inhibice SMYD3 nebo stabilní genetická ablace ovlivňují klonogenní a sebeobnovovací potenciál kmenových buněk rakoviny a pacienty odvozených organoidů změnou jejich molekulárního podpisu. Navíc jsme zjistili, že jak stabilní ablace, tak farmakologická inhibice drasticky snižují metastatický potenciál kmenových buněk rakoviny, což identifikuje SMYD3 jako slibný terapeutický cíl působící přímo na onkogen c-MYC, s potenciálními důsledky pro potlačení proliferace kmenových buněk rakoviny a metastatického šíření.

Na základě této nové role SMYD3 v kmenových buňkách rakoviny a metastatickém šíření si tento projekt klade za cíl definovat jeho příspěvek k reprogramovacím procesům, které umožňují metastatickým buňkám přizpůsobit se jaternímu mikroprostředí za nových a stresových podmínek. Proto, vymezením SMYD3-dependentních drah, které podporují přežití kmenových buněk rakoviny v jaterních metastázách, se snažíme využít jejich farmakologické zranitelnosti pro vývoj nových terapeutických strategií integrujících inhibitory SMYD3 s klinicky dostupnými nebo experimentálními sloučeninami cílenými na nádorový metabolismus a adaptaci na oxidační stres.