Reconfiguración Metabólica Dirigida por SMYD3 en Metástasis Hepáticas Colorrectales (AIRC_ IG 34634)

El cáncer colorrectal representa una de las principales causas de mortalidad relacionada con el cáncer en todo el mundo. Una proporción significativa de pacientes desarrolla metástasis a distancia durante el curso de la enfermedad. Las metástasis hepáticas se encuentran entre las principales causas de muerte en pacientes con cáncer colorrectal. A pesar de los avances en la caracterización genética del carcinoma colorrectal, los mecanismos biológicos que permiten a las células tumorales adaptarse al microambiente hepático y establecer metástasis siguen siendo solo parcialmente comprendidos. En particular, la evidencia creciente sugiere que las subpoblaciones de células tumorales con propiedades similares a las células madre cancerosas desempeñan un papel clave en la progresión tumoral, la resistencia al tratamiento y la diseminación metastásica.

El estudio de tejidos tumorales derivados directamente de pacientes es una herramienta fundamental para comprender los mecanismos moleculares subyacentes a la progresión metastásica y para desarrollar modelos experimentales clínicamente relevantes, como cultivos celulares primarios, esferoides y organoides tumorales.

La recolección de muestras tumorales de pacientes sometidos a resección quirúrgica de cáncer colorrectal primario y/o metástasis hepáticas permitirá análisis moleculares, celulares y transcriptómicos dirigidos a identificar nuevos posibles objetivos terapéuticos.

En este contexto, nuestro objetivo es investigar el papel de la metiltransferasa SMYD3 en los mecanismos de adaptación al estrés metabólico y oxidativo en el cáncer colorrectal y sus metástasis hepáticas derivadas. De hecho, SMYD3 ha surgido recientemente como un importante impulsor oncogénico, sobreexpresado en varios tipos de tumores. Nuestros estudios recientes han revelado su contribución a la resistencia a fármacos en respuesta al estrés genotóxico. La focalización en SMYD3, en combinación con terapias estándar o dirigidas, ha mostrado promesa para superar la resistencia a fármacos en varios tipos de cáncer, incluido el carcinoma colorrectal, respaldando la integración de la inhibición de SMYD3 en los regímenes de tratamiento del cáncer.

Además, hemos identificado varios socios de interacción de SMYD3 implicados en procesos moleculares relacionados con las características distintivas del cáncer. Entre estos se encuentran AMPK y mTOR: AMPK actúa como el principal guardián metabólico de la célula, redirigiendo los flujos de energía para sostener la supervivencia bajo estrés, mientras que mTOR regula el crecimiento anabólico en respuesta a la disponibilidad de nutrientes. En este contexto, SMYD3 emerge como un factor clave que media procesos comprendidos dentro de dos grandes grupos funcionales: uno involucrado en la reparación del daño del ADN y el otro en el mantenimiento de la señalización oncogénica.

Nuestras investigaciones sobre la participación de SMYD3 en la progresión del cáncer han avanzado a través de una extensa caracterización molecular y funcional de su papel en la biología de las células madre cancerosas, ya que esta población es responsable de la quimiorresistencia, la recurrencia y la metástasis en el carcinoma colorrectal. Hemos demostrado que la inhibición o la ablación genética estable de SMYD3 afecta el potencial clonogénico y de autorrenovación de las células madre cancerosas y de los organoides derivados de pacientes al alterar su firma molecular. Además, descubrimos que tanto la ablación estable como la inhibición farmacológica reducen drásticamente el potencial metastásico de las células madre cancerosas, identificando a SMYD3 como un objetivo terapéutico prometedor que actúa directamente sobre el oncogén c-MYC, con implicaciones potenciales para contrarrestar la proliferación de células madre cancerosas y la propagación metastásica.

Basándonos en este nuevo papel de SMYD3 en las células madre cancerosas y la diseminación metastásica, este proyecto tiene como objetivo definir su contribución a los procesos de reprogramación que permiten a las células metastásicas adaptarse al microambiente hepático bajo condiciones nuevas y estresantes. Por lo tanto, al delinear las vías dependientes de SMYD3 que promueven la supervivencia de las células madre cancerosas en las metástasis hepáticas, nuestro objetivo es explotar sus vulnerabilidades farmacológicas para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas que integren inhibidores de SMYD3 con compuestos clínicamente disponibles o experimentales dirigidos al metabolismo tumoral y la adaptación al estrés oxidativo.