SMYD3-driven metabolisk omprogrammering i kolorektala levermetastaser (AIRC_ IG 34634)

Kolorektal cancer representerar en av de främsta orsakerna till cancerrelaterad dödlighet världen över. En betydande andel patienter utvecklar avlägsna metastaser under sjukdomsförloppet. Levarmetastaser är bland de främsta dödsorsakerna hos patienter med kolorektal cancer. Trots framsteg inom den genetiska karakteriseringen av kolorektalcarcinom förblir de biologiska mekanismer som möjliggör för tumörceller att anpassa sig till den hepatiska mikromiljön och etablera metastaser endast delvis förstådda. Särskilt tydande alltmer bevis på att subpopulationer av tumörceller med cancerstamcellsliknande egenskaper spelar en nyckelroll i tumörprogression, behandlingsresistens och metastatisk spridning.

Studiet av tumörvävnader direkt härledda från patienter är ett fundamentalt verktyg för att förstå de molekylära mekanismer som ligger till grund för metastatisk progression och för att utveckla kliniskt relevanta experimentella modeller, såsom primära cellkulturer, sferoider och tumörorganoider.

Insamling av tumörprover från patienter som genomgår kirurgisk resektion av primär kolorektalcancer och/eller hepatiska metastaser kommer att möjliggöra molekylära, cellulära och transkriptomiska analyser avsedda att identifiera nya potentiella terapeutiska mål.

I detta sammanhang syftar vi till att undersöka metyltransferasen SMYD3:s roll i metabola och oxidativa stressanpassningsmekanismer vid kolorektal cancer och dess härledda levarmetastaser. SMYD3 har faktiskt nyligen framträtt som en betydande onkogen drivkraft, överuttryckt i flera tumörtyper. Våra senaste studier har avslöjat dess bidrag till läkemedelsresistens som svar på genotoxisk stress. Att rikta in sig på SMYD3, i kombination med standard- eller målinriktade terapier, har visat lovande resultat för att övervinna läkemedelsresistens över olika cancertyper, inklusive kolorektalcarcinom, vilket stöder integrationen av SMYD3-hämning i cancerbehandlingsregimer.

Dessutom har vi identifierat flera SMYD3-interagerande partners inblandade i molekylära processer relaterade till cancers kännetecken. Bland dessa finns AMPK och mTOR: AMPK fungerar som cellens främsta metaboliska vakt, omdirigerar energiflöden för att upprätthålla överlevnad under stress, medan mTOR reglerar anabol tillväxt som svar på näringstillgänglighet. I detta sammanhang framträder SMYD3 som en nyckelfaktor som medierar processer som omfattas inom två större funktionella kluster - ett inblandat i DNA-skadereparation och det andra i att upprätthålla onkogen signalering.

Våra undersökningar av SMYD3:s inblandning i cancerprogression har avancerat genom en omfattande molekylär och funktionell karakterisering av dess roll i cancerstamcellers biologi, eftersom denna population är ansvarig för kemoresistens, återfall och metastas vid kolorektalcarcinom. Vi har demonstrerat att SMYD3-hämning eller stabil genetisk ablation påverkar cancerstamcellers klonogena och självförnyelsepotential samt patienthärledda organoider genom att förändra deras molekylära signatur. Dessutom upptäckte vi att både stabil ablation och farmakologisk hämning drastiskt minskar cancerstamcellers metastatiska potential, vilket identifierar SMYD3 som ett lovande terapeutiskt mål som verkar direkt på onkogenet c-MYC, med potentiella implikationer för att motverka cancerstamcellsproliferation och metastatisk spridning.

Baserat på denna nya roll för SMYD3 i cancerstamceller och metastatisk spridning syftar detta projekt till att definiera dess bidrag till omprogrammeringsprocesser som möjliggör för metastatiska celler att anpassa sig till den hepatiska mikromiljön under nya och stressande förhållanden. Genom att avgränsa SMYD3-beroende vägar som främjar cancerstamcellers överlevnad i levarmetastaser syftar vi därför till att utnyttja deras farmakologiska sårbarheter för utveckling av nya terapeutiska strategier som integrerar SMYD3-hämmare med kliniskt tillgängliga eller experimentella föreningar som riktar sig mot tumörmetabolism och oxidativ stressanpassning.